本篇文档是关于慢性髓性白血病（CML）爆发期（Blast Crisis，BC）的管理与治疗的一篇专家意见稿，作者为Rüdiger Hehlmann，发表于2012年《Blood》期刊。文中详细探讨了CML爆发期的定义、诊断、临床特征、治疗策略以及未来的研究方向。以下为该文档的详细报告。
慢性髓性白血病（CML）是一种起源于骨髓的恶性疾病，主要由BCR-ABL基因融合引发的酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）活性异常所致。BCR-ABL融合基因导致异常细胞增殖，逐渐发展为CML的不同阶段。CML的治疗在靶向治疗（如伊马替尼）引入后取得了显著进展，但当疾病进展至爆发期（BC）时，治疗效果则大打折扣，生存率较低，且大多数患者最终需要接受造血干细胞移植（allo-SCT）。
爆发期被认为是CML管理中的主要挑战之一，其发生通常是由于BCR-ABL持续活性导致的基因不稳定、DNA损伤和修复受损。尽管靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在一定程度上提高了生存率，但大部分长时间存活的患者是通过干细胞移植治愈的。现有的治疗策略主要以TKIs为基础，配合化疗，以期尽早实现第二次慢性期，并尽快进行异基因干细胞移植。
CML爆发期的定义已有数十年历史，当前主要依据世界卫生组织（WHO）提出的标准，即血液或骨髓中爆发细胞（blasts）比例达到20%以上，或出现外周血或骨髓中的外髓爆发性浸润（extramedullary blastic infiltrates）。传统定义认为，爆发细胞的比例达到30%以上才算正式进入爆发期。但这一标准尚未被生物学证据完全支持，有研究建议重新定义爆发期，尤其是对那些爆发细胞比例为20%至29%的患者，这部分患者的预后相对较好。
在诊断CML爆发期时，医生通常会进行全血计数、骨髓分析和细胞遗传学检查。细胞遗传学演变是最一致的爆发期预测因子。流式细胞术或细胞化学反应需要用来确定爆发期类型（髓性或淋巴性），而分子遗传学和突变分析则有助于选择适合的TKI。对于异基因干细胞移植（allo-SCT）的患者，供者搜索应该尽早启动。
CML爆发期患者通常表现为夜间盗汗、体重下降、发热、骨痛或贫血症状，此外，还可能增加感染和出血的风险。实验室检查常见特征包括高白细胞计数和爆发细胞比例的增加，血红蛋白和血小板数量下降，且约80%的患者出现额外的染色体异常（ACAs），这些异常的模式通常是非随机的，且与CML爆发期的发病机制密切相关。
常见的“主要途径”染色体异常包括8号三体、额外的费城染色体、同源染色体（17q）、19号三体等，这些异常在CML爆发期的发病机制中扮演着重要角色。此外，还可能存在“次要途径”染色体异常，如3号染色体异常、Y染色体丢失等，这些异常多与遗传不稳定性相关，虽然不一定直接参与爆发期的发生，但其存在可提示基因的不稳定性。
目前，CML爆发期的治疗主要依赖于TKI和化疗的联合使用。研究表明，在接受TKI治疗后，大约有50%至70%的髓性爆发期患者可以获得血液学缓解，约12%至17%的患者能够实现细胞遗传学缓解。尽管TKI治疗对爆发期的患者有所改善，但爆发期的患者生存期依然有限，通常仅为6至10个月，因此，尽早进行异基因干细胞移植仍然是目前治疗CML爆发期的最佳选择。
对于TKI治疗效果不佳的患者，可能需要考虑使用第二代TKI（如达沙替尼、尼洛替尼）或者第三代TKI（如波那替尼）。然而，某些突变（如T315I）会导致TKI耐药，这时候可能需要依赖于其他药物或临床试验治疗。
CML爆发期的发生通常与持续的BCR-ABL活性、DNA损伤和修复障碍有关，因此，预防爆发期的最好策略是通过早期有效控制BCR-ABL活性来减少或消除肿瘤负荷。临床研究已证实，对于初诊患者，早期进行分子监测并使用TKI治疗，能够显著降低爆发期的发生率。
此外，对于治疗不敏感或反应不佳的患者，应考虑加速治疗或早期进行干细胞移植。早期评估患者的反应，并根据其分子水平的变化调整治疗方案，是预防CML爆发期的关键。
尽管现有的治疗方法在一定程度上缓解了CML爆发期的症状，但依然存在很多挑战。未来的研究将更加关注如何识别早期进展至爆发期的高风险患者，并采取个性化治疗策略以避免疾病进展。更多的实验数据表明，BCR-ABL的持续活性是CML爆发期发展的主要驱动因素，未来的研究可能会集中在如何更有效地靶向BCR-ABL，进一步降低治疗耐药的发生率。
另外，新的药物和治疗方法，如波那替尼、PP2A激活剂（例如Fingolimod）、BCL6抑制剂以及靶向白血病干细胞的药物等，也在不断探索之中，这些新的治疗方案可能为CML爆发期的患者提供更好的治疗选择。
本篇文章的核心观点在于，CML爆发期的治疗和管理仍然是一个复杂的临床问题，尽管现有的TKI治疗显著改善了患者的生存情况，但爆发期患者的总体预后仍不理想。早期诊断和治疗的个性化策略，特别是靶向BCR-ABL以及早期进行干细胞移植，仍是目前CML爆发期患者的最佳治疗选择。
本文还强调了早期分子监测的重要性，特别是在BCR-ABL减少或消除的背景下，患者的复发率显著降低。同时，研究人员也提出了新药物和治疗方案的研究前景，未来可能会有更有效的治疗方法问世，进一步改善CML爆发期患者的预后。
本文为CML爆发期的治疗提供了深入的见解，并对临床治疗实践以及未来的研究方向提出了宝贵的建议。