本文介绍了一项由复旦大学的Jiahao Li, Yifei Lu, Zhongzheng Li 等人与Rongjun Zhang, Enming Song 通讯作者合作完成的原创性研究，题为《an active, multimodal neural interface for real-time monitoring of cortical electrical, thermal, and optical dynamics》。该研究已于2025年发表在Advanced Science期刊上。
这项研究属于神经工程与生物电子学交叉领域。长久以来，慢性神经生理监测对于癫痫、脑肿瘤等神经系统疾病的及时诊断与治疗至关重要。传统的临床监测主要依赖被动电极，虽能实现大面积覆盖，但缺乏内置信号放大能力，在空间分辨率与信号质量之间存在不可避免的权衡。过去十年，基于晶体管的主动器件因其固有的信号放大能力，在神经电信号监测方面取得了显著进展。其中，采用电容耦合测量机制的硅基晶体管，利用超薄热氧化层作为生物流体屏障，展现出优异的长期稳定性。然而，现有系统大多仍局限于单一模态的电信号传感，无法满足当代神经动力学研究对多参数同步监测日益增长的需求。例如，脑肿瘤常伴随皮层温度异常，而光遗传学干预等疗法则需要光学模态的参与。因此，开发能够集成电、热、光多种传感模式的长期植入式神经接口，对于全面理解脑功能与疾病机制、实现精准诊疗具有重大意义。本研究的核心目标，正是研制一种可长期植入、柔性、大面积的多功能神经接口系统，用于实现对皮层电信号、温度及光动力信号的实时、同步、高保真监测。
研究的详细工作流程系统而严谨，主要包括器件设计与制造、体外性能评估、长期稳定性与抗干扰测试、以及体内验证与生物相容性评估四大环节。
首先，在多功能神经接口系统（MNIS）的设计与制造方面。研究团队设计并制造了一种柔性植入式芯片。其核心是一个4×4的硅基P型金属氧化物半导体场效应晶体管（PMOS）阵列，用于神经电生理（ECoG）记录。该设计巧妙利用了硅晶体管的光电效应，使同一PMOS器件在无需栅压时也能作为光电探测器（PD），实现了电信号与光信号检测的功能复用。此外，芯片上集成了一个基于金薄膜电阻的被动式温度传感器。整个器件采用分层结构：顶层为厚度可调（0.3-2微米）的热氧化二氧化硅层，作为与生物组织接触的电容耦合介电层和生物流体屏障；其下依次为单晶硅沟道层、栅介质层、金属互连/电极/电阻层以及聚酰亚胺封装层。制造工艺基于标准的半导体加工技术，始于绝缘体上硅（SOI）晶圆，通过光刻、掺杂、刻蚀、沉积等步骤构建各功能层，最后采用背面硅刻蚀技术去除衬底硅，使器件转变为总厚度约31微米的柔性透明结构。这种设计确保了器件在保持机械柔性的同时，集成了主动（晶体管）与被动（电阻）元件，实现了三种模态的单片集成。
其次，在MNIS的体外性能评估中，研究团队对电信号传感和温度传感模块分别进行了详尽测试。对于电信号传感，他们将器件浸入模拟组织液的磷酸盐缓冲盐水（PBS）中，通过铂针输入不同频率和幅度的交流信号，测试PMOS阵列的电容耦合传感性能。结果显示，该系统能够高保真地复现输入信号，在1-100赫兹频段内（覆盖主要脑电波频率）增益接近1，信噪比优异（最高超过35分贝）。空间分布图表明，阵列中87%的通道信噪比大于20分贝，所有通道增益在0.8至1之间，展现了可靠的多通道信号获取能力。对于温度传感，他们测试了集成金电阻在20-50°C范围内的响应。结果表明，电阻变化与温度呈高度线性关系，温度电阻系数约为0.142%每摄氏度。特别是在36-38°C的生理相关温度区间内，传感器仍能清晰分辨0.1°C的微小变化，且在不同温度下表现出极低的电阻漂移，证明了其高灵敏度和稳定性。
第三，在长期稳定性、抗干扰能力与光电探测功能扩展测试环节，研究进行了多维度验证。长期稳定性通过加速浸泡实验（70°C PBS溶液）评估。使用300纳米厚二氧化硅屏障的器件在6天内仅表现出微小的泄漏电流和阈值电压漂移。基于阿伦尼乌斯模型推算，该屏障在37°C生理环境下可稳定工作至少52天；若将屏障厚度增至1.1微米，预计寿命可延长至190天以上，满足长期植入需求。抗干扰测试表明，环境温度变化和蓝光照射对电信号记录的均方根值和噪声影响很小；同时，温度传感器对环境光和交流干扰也表现出良好的免疫力，最大测温误差在±0.5°C以内。机械柔性测试显示，在曲率变化和1500次弯曲循环后，PMOS的电学特性和金电阻的阻值均保持稳定，验证了器件与柔软脑组织长期稳定接触的可行性。光电探测功能的测试证实，作为光电探测器工作的PMOS，其源漏电流与入射蓝光强度（模拟光遗传学常用刺激光源）呈高度线性关系，灵敏度约为0.57纳安每（毫瓦每平方厘米）。该光电探测功能在温度波动和交流信号干扰下仍能保持稳定工作。
最后，在体内验证与生物相容性评估阶段，研究使用斯普拉格-道利大鼠模型进行了活体实验。电生理监测显示，植入的MNIS能够稳定记录部分麻醉状态下大鼠皮层的ECoG信号，信号在10赫兹以下频段活跃，背景噪声极低，且阵列各通道能同步捕捉到峰值信号。温度监测实验中，集成金电阻测得的温度与商用热电偶读数高度吻合，计算出的温度电阻系数与体外结果一致，证实了其在活体环境下的实用有效性。光探测实验则证明，MNIS能够实时检测外部蓝光脉冲，并在光强跨越两个数量级（从7.53到0.02毫瓦每平方厘米）的变化范围内保持可靠的探测能力与可重复性。生物相容性评估通过L929细胞培养实验进行，结果表明，与MNIS共培养72小时后，细胞存活率（99.23%）与对照组（98.78%）无显著差异，证明了器件具有良好的生物相容性。植入大鼠皮层7小时后取出的脑组织图像也显示几乎没有器件残留痕迹，进一步支持了其微创特性。
本研究取得了一系列重要结果。在器件制造方面，成功制备出集成电、热、光三模态传感的柔性神经接口芯片，所有PMOS通道成品率为100%，电学性能均匀。体外性能评估证实了该系统在电信号记录上的高保真、高信噪比特性，以及在温度测量上的高线性度、高精度和低漂移特性。稳定性与抗干扰测试结果至关重要，它们不仅验证了基于电容耦合和二氧化硅屏障的设计能够提供足够的长期操作稳定性，以满足慢性监测的需求，还证明了三个传感模态之间以及它们与环境干扰因素之间几乎没有相互干扰，这是实现可靠同步多模态监测的前提。活体实验结果则将前序所有体外验证的性能成功延伸到了真实的生理环境中：ECoG记录到了有意义的神经活动，温度测量与金标准一致，光探测功能工作正常。这些结果层层递进，从原理验证到环境模拟，再到终极的活体应用，逻辑严密地支撑了整个研究的核心主张。最终，生物相容性结果为该器件未来潜在的长期临床植入应用扫除了一项关键障碍。
本研究的主要结论是，团队成功开发并验证了一种高度兼容、柔性、多功能的神经接口设计。该设计通过主动-被动器件集成与单个器件的功能复用策略，实现了对皮层电信号、温度和光强度的同步、实时、高保真监测。该系统表现出优异的性能、长期稳定性和生物相容性，且各模态间无 observable 的相互干扰。
该研究具有重要的科学价值与应用价值。在科学层面，它为解决神经动力学研究中多参数同步监测的难题提供了一个强大的技术平台，使得研究人员能够在同一时间空间尺度上关联神经电活动、代谢相关的温度变化以及光刺激或光信号，为深入理解脑功能、疾病病理生理（如癫痫发作、肿瘤代谢）提供了新的观测维度。在应用层面，这项技术有望直接推动神经疾病的诊断与治疗水平。例如，它可用于癫痫病灶的精准定位、脑肿瘤代谢的长期监控，以及为实现个性化、闭环控制的光遗传学神经调控疗法提供实时反馈信号。结合深度学习等方法，该技术有助于推动神经调控从经验驱动范式向数据驱动范式转变。
本研究的亮点突出体现在以下几个方面：1. 高度集成与功能创新：首次在单一柔性植入式器件中，无缝集成了基于硅晶体管的主动电传感/光传感和基于金属电阻的被动温度传感，并创新性地利用硅晶体管的光电效应实现了电-光传感的功能复用，极大提高了器件集成度和信息获取效率。2. 优异的长期稳定性设计：采用电容耦合机制与热氧化二氧化硅生物流体屏障，从设计源头解决了植入式电子器件长期稳定性的核心挑战，为慢性监测奠定了基础。3. 全面的性能验证体系：研究从体外基本性能、长期稳定性、机械柔性、抗干扰能力，到活体有效性、生物相容性，完成了对新型植入式器件完整而严谨的评估链条，数据充实，说服力强。4. 明确的应用导向与临床转化潜力：研究始终围绕癫痫、脑肿瘤等慢性神经疾病的临床监测需求展开，器件的设计参数（如空间分辨率、测温精度、响应频带）均考虑了实际应用场景，活体实验直接证明了其在生理环境下的工作能力，展现了清晰的临床转化路径。
此外，研究也坦诚地指出了当前设计的局限性与未来改进方向，体现了科学的严谨性。例如，文中提到目前温度传感仅为单点测量，未来可通过进一步微型化实现阵列化集成以绘制温度分布图；同时，也指出二氧化硅屏障在正电压下可能存在离子扩散风险，未来可探索采用碳化硅或氮氧化硅等更优的屏障材料来进一步提升器件的长期可靠性。这些思考为后续研究指明了方向。总体而言，这项工作代表了神经接口技术向多功能、高性能、长期稳定发展的重要一步，为下一代脑机接口和神经诊疗工具的开发提供了有力的技术方案和思路借鉴。