这项研究由Osvaldo P. Almeida、Graeme J. Hankey、Andrew H. Ford、Christopher Etherton-Beer、Leon Flicker和Maree L. Hackett等作者合作完成，发表于2021年9月的《JAMA Neurology》期刊（第78卷第9期）。研究团队来自澳大利亚皇家珀斯医院、西澳大学等机构，得到了澳大利亚国家健康与医学研究委员会的资金支持。
学术背景
中风后抑郁（Post-stroke depression, PSD）是卒中患者的常见并发症，约三分之一患者在卒中后第一年会出现抑郁症状。既往研究表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如盐酸氟西汀（fluoxetine hydrochloride）可能通过促进运动功能恢复和调节神经可塑性改善抑郁症状，但临床试验结果存在矛盾。例如，FLAME试验（2011年）显示氟西汀可降低抑郁发生率（7% vs 29%），而Dam等（1996年）和Robinson等（2000年）的研究却未发现显著差异。此外，近年三大随机对照试验（FOCUS、EFFECTS、AFFINITY）虽以功能恢复为主要终点，但抑郁作为次要终点的结果仍需验证。本研究旨在通过AFFINITY试验的高质量数据，明确氟西汀对卒中后6个月内抑郁症状的预防和治疗效果。
研究设计与方法
AFFINITY试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入2013年1月至2019年6月期间澳大利亚、新西兰和越南的1280名成年卒中患者（发病2-15天）。患者按1:1比例随机分配至氟西汀组（20 mg/天）或安慰剂组，治疗周期6个月。主要排除标准包括癫痫史、双相障碍、严重肝肾功能不全、近期使用抗精神病药或SSRIs等。
核心评估流程：
1. 基线评估：采用9项患者健康问卷（PHQ-9）筛查抑郁症状（评分≥9分为临床显著抑郁），同时记录人口学特征、卒中类型（牛津郡社区卒中项目分型）、神经功能缺损程度（NIHSS评分）等。
2. 随访节点：第4、12、26周重复PHQ-9评估，并记录非试验抗抑郁药使用、心理治疗及临床诊断的抑郁事件。
3. 数据质控：通过药片计数和患者自评监测用药依从性，采用Stata 16.1进行意向治疗分析（ITT）和符合方案集分析（PP）。
创新方法：
- 抑郁评估标准化：首次在大型卒中试验中以PHQ-9（已验证的抑郁筛查工具）为核心指标，替代非结构化临床诊断，提高结果可比性。
- 动态监测设计：通过多时间点PHQ-9评分捕捉抑郁症状的纵向变化，区分”新发抑郁”与”基线抑郁持续”。
主要结果
1. 抑郁发生率：26周内，氟西汀组与安慰剂组出现临床显著抑郁（PHQ-9≥9）的比例无统计学差异（20.2% vs 21.1%，p=0.70）。混合模型显示氟西汀对PHQ-9总分无显著影响（平均效应-0.08，95%CI -0.41~0.25，p=0.64）。
2. 亚组分析：
- 基线无抑郁患者：两组新发抑郁比例相似（13.0% vs 14.8%，p=0.44）。
- 基线抑郁患者：第4周时两组症状缓解率无差异（58.3% vs 58.6%，p=0.97），至26周时仍无统计学差异。
3. 次要终点：氟西汀组临床诊断抑郁比例略低（4.3% vs 7.0%，p=0.05），但与非试验抗抑郁药使用率（7.2% vs 8.1%）、非药物治疗率（3.2% vs 2.8%）均无显著关联。
4. 地域差异：越南患者抑郁发生率显著低于澳大利亚（OR 1.47，95%CI 1.10-1.96），提示文化或医疗体系可能影响抑郁识别。
结论与价值
本研究证实，常规使用20 mg氟西汀无法降低卒中后6个月内临床显著抑郁的发生风险。其科学价值在于：
1. 推翻既往假设：即使在高依从性患者中（PP分析），氟西汀的抑郁预防效果仍不显著，质疑FLAME试验的乐观结论。
2. 临床实践革新：反对将SSRIs作为卒中后抑郁的常规预防性用药，强调个体化评估（如PHQ-9动态监测）的重要性。
3. 方法学贡献：证实PHQ-9与临床诊断的一致性较差（κ=0.19），提示未来研究需结合结构化访谈提高诊断准确性。
研究亮点
1. 规模与严谨性：作为迄今最大规模的卒中后抑郁药物预防研究（n=1221），采用严格随机双盲设计和标准化评估工具。
2. 阴性结果的启示：尽管阴性结果，但明确了氟西汀在真实世界卒中人群中的有限效益，避免过度医疗。
3. 跨文化数据：首次纳入亚洲患者（越南占56.6%），揭示抑郁流行病学的地域差异，为全球卒中管理提供参考。
局限性
研究未纳入重度神经缺损患者（NIHSS>15），且26周时仅63.3%患者保持完全依从性，可能低估药物效应。此外，PHQ-9虽具高效度，但无法完全替代DSM（《精神障碍诊断与统计手册》）标准诊断。
延伸意义
结合FOCUS和EFFECTS试验的骨折风险提示（氟西汀组骨折风险增加），本研究为卒中后抑郁的”非药物干预优先”策略提供了关键证据，推动临床指南更新。未来研究应探索生物标志物（如炎症因子）指导的精准化治疗。