类型b：学术报告

本文档是由Bruno Dubois、Howard H. Feldman、Claudia Jacova等来自全球多个知名研究机构的专家团队联合撰写的立场论文（position paper），发表于2014年6月的《The Lancet Neurology》期刊（第13卷第614-629页）。论文标题为《Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria》，聚焦阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）诊断标准的更新与优化，提出了国际工作组（IWG）的第二版诊断框架（IWG-2标准）。

核心观点与论据

1. AD诊断标准的演进背景与必要性

论文首先回顾了AD诊断标准的发展历程：从1984年NINCDS-ADRDA基于临床病理的“可能AD”诊断框架，到2007年IWG首次将生物标志物（biomarkers）纳入诊断体系，标志着AD从“临床病理实体”转向“临床生物学实体”。作者指出，早期标准存在局限性：（1）仅适用于痴呆阶段；（2）无法区分AD与其他神经退行性疾病；（3）缺乏对非典型AD表型的覆盖。通过整合生物标志物（如脑脊液Aβ42、tau蛋白和淀粉样蛋白PET成像），新标准可覆盖疾病全阶段（从无症状期到重度痴呆），并提高诊断特异性。

2. IWG-2标准的核心革新

论文提出简化诊断流程，强调两点核心：（1）典型AD需满足海马型遗忘综合征（临床表型）和至少一项病理生理学生物标志物（如脑脊液中Aβ42降低伴tau蛋白升高，或淀粉样蛋白PET阳性）；（2）非典型AD（如后部皮质萎缩、logopenic变异型原发性进行性失语等）需结合特定临床表型与病理标志物。
- 支持证据：多项研究表明，海马型记忆障碍（如FCSRT测试中线索提示无效）与AD病理高度相关（特异性达92%），且与内侧颞叶萎缩显著相关。脑脊液生物标志物组合（Aβ42+t-tau/p-tau）对AD的诊断敏感性达90-95%，特异性约90%，且在尸检验证研究中表现优异。淀粉样蛋白PET（如florbetapir）与尸检病理的一致性达96%。

3. 混合型AD与临床前期的诊断框架

针对混合病理（如AD合并脑血管病或路易体病），IWG-2要求同时满足AD病理标志物和其他疾病的临床/影像证据（如脑血管病的MRI病灶或路易体病的多巴胺转运体PET异常）。
- 临床前期分为两类：（1）无症状风险状态（生物标志物阳性但无临床症状）；（2） presymptomatic AD（携带常染色体显性突变基因如PSEN1/PSEN2/APP）。作者引用DIAN研究数据，证明突变携带者在症状出现前10-15年即可检测到脑脊液tau升高和Aβ42下降。

4. 生物标志物的分类与角色重构

IWG-2将生物标志物重新划分为两类：
- 诊断性标志物（如Aβ和tau相关指标）：反映AD特异性病理，适用于疾病全阶段；
- 进展性标志物（如MRI体积测量、FDG-PET代谢变化）：用于疾病分期和监测，但缺乏病理特异性。
- 理论依据：纵向研究表明，淀粉样蛋白沉积早于神经元损伤标志物（如tau升高），但二者在症状出现前可能已共存。这一分类避免了NIAA-A标准中“Aβ沉积”与“神经元损伤”标志物的平行使用可能导致的混淆。

5. 标准验证与临床应用挑战

论文承认IWG-2仍需进一步验证，但引用多项临床研究数据支持其高特异性（如记忆门诊中联合生物标志物的诊断准确率达93-100%）。同时指出局限性：（1）老年患者（>85岁）中AD病理与临床表现的关联性降低；（2）脑脊液和PET标志物间可能存在不一致性；（3）资源可及性（如PET普及度）和文化接受度（如腰椎穿刺的接受程度）影响临床推广。

意义与价值

本文提出的IWG-2标准具有多重价值：
1. 科学价值：首次将AD定义为“临床生物学实体”，统一了从临床前期到痴呆期的诊断框架，推动了AD的早期干预研究。
2. 临床应用潜力：高特异性标准有助于精准筛选临床试验受试者（如EMA已采纳IWG标准用于AD试验），并指导个体化诊疗。
3. 理论创新：通过区分病理标志物与进展标志物，澄清了生物标志物在诊断与监测中的不同角色，为后续研究提供了清晰范式。

亮点总结

• 方法学创新：首次提出“单一生物标志物阳性即可支持诊断”的简化流程，优于NIAA-A的复杂分层系统。
  
• 覆盖全面性：涵盖典型/非典型AD、混合病理及临床前期，填补了既往标准空白。
  
• 证据扎实性：整合了脑脊液、PET、遗传学等多模态数据，并引用跨国队列（如ADNI、DESCRIPA）验证其可靠性。
  

本文为AD诊断领域的重要里程碑，其框架至今仍被广泛引用和拓展。