作者及机构
本研究由德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）有机化学研究所的Julian A. Hueffel、Theresa Sperger、Ignacio Funes-Ardoiz与Franziska Schoenebeck*（通讯作者）团队，以及芬兰于韦斯屈莱大学（University of Jyväskylä）的Jas S. Ward和Kari Rissanen合作完成，成果发表于《Science》期刊2021年11月26日第374卷。
研究领域与动机
该研究属于均相催化（homogeneous catalysis）与计算化学交叉领域，聚焦钯（Pd）催化剂的物种形成（speciation）问题。在交叉偶联反应中，钯催化剂的核数（如单体或二聚体）和氧化态（如Pd(0)、Pd(I)、Pd(II)）直接影响反应活性和选择性，但决定这些特性的配体因素长期缺乏系统性理解。传统方法依赖试错或高通量筛选，效率低下且受限于配体库的可用性。
科学问题
尽管已知某些膦配体（如P(t-Bu)₃）能稳定二聚体Pd(I)物种（如[Pd(I)(μ-X)L]₂），但配体结构与物种形成的关系尚不明确。例如，计算显示三环己基膦（PCy₃）与P(t-Bu)₃的还原驱动力相近，但实验上PCy₃无法形成Pd(I)二聚体。这种矛盾凸显了现有理论工具的局限性。
研究目标
开发一种无监督机器学习（unsupervised machine learning）工作流，仅需5个实验数据点即可从348种膦配体中预测能稳定Pd(I)二聚体的新配体，并揭示配体特性的隐藏规律。
研究对象
采用Fey等人开发的配体知识库（Ligand Knowledge Base, LKB-P），包含348种单齿膦配体的28种描述符（如空间位阻、电子效应、质子亲和力等）。
方法
- 无监督聚类：使用k-means算法（k=8）对LKB-P进行初始聚类，通过肘部法则和轮廓系数确定最佳簇数。
- 结果验证：重复聚类1000次以排除随机性干扰。已知的4种Pd(I)二聚体诱导配体（如P(t-Bu)₃）被集中在两个簇（C1和C4），而PCy₃则被分至另一簇（C6），初步验证了算法的区分能力。
数据生成
针对初始聚类筛选出的89种候选配体（占原始数据库25%），通过密度泛函理论（DFT）计算42种新描述符，包括：
- 几何参数：如Pd-P键长、Pd-I-I-Pd二面角。
- 能量参数：如还原自由能（ΔGred）、配体解离能（ΔGdiss）、歧化能（ΔGcomp）。
- 电子参数：如自然键轨道（NBO）电荷、Wiberg键级（WBOPd-Pd）。
降维与可视化
通过主成分分析（PCA）将高维数据压缩至3个主成分（解释60.7%方差），用于后续聚类分析。
二次聚类
- 采用k-means（k=6）对包含新描述符的数据集重新聚类，形成6个簇。
- 已知Pd(I)二聚体诱导配体被分至C3’（如P(t-Bu)₃）和C0’（如P(t-Bu)₂Ph），其余簇包含非活性配体或形成其他钯物种的配体。
预测结果
算法从C3’和C0’中筛选出21种潜在配体，包括：
- 直观类似物：如三烷基膦1-6，结构与已知活性配体相似。
- 非直观配体：如环丙基衍生物（CbridP 7）、二茂铁基膦（8-9）和刚性磷杂环己烷（10），其电子或空间特性与传统认知差异显著。
合成与表征
- 成功合成8种新型Pd(I)二聚体（如d8、d10），通过X射线晶体学和³¹P NMR确认结构。
- 例外情况：体积过大的配体7因无法形成Pd(0)L2前体而失败，与算法预测的局限性一致。
科学意义
- 首次将无监督机器学习应用于催化剂物种形成预测，仅需极少量实验数据即可高效探索化学空间。
- 揭示了配体特性与Pd(I)二聚体稳定性的非直观关联（如电子效应与空间约束的协同作用）。
应用价值
- 为设计新型Pd(I)催化剂提供理性指导，避免传统试错法的资源消耗。
- 工作流可扩展至其他金属催化剂（如Fe、Co）的物种形成研究。