本文是一篇发表于 Clinical and Translational Medicine 期刊（2026年，卷16，文章ID e70693）的邀请信（Invited Letter），作者为郑雨晖、阴建华和刘传宇，其所属机构包括深圳华大生命科学研究院（BGI Research）基因组学与多组学技术国家重点实验室、中国科学院大学、深圳数字细胞病理学概念验证中心以及山西医科大学-华大未来医学协同创新中心。该文章并非对单一原创性研究的报告，而是一篇展望性、观点性的学术评论，旨在阐述一个新兴的研究范式——群体规模免疫多组学图谱项目（Population-scale Immune Multi-omics Atlas Projects, PIMAs）——的概念、现状、范例与未来方向。文章的核心主题是：在人类基因组计划和大规模群体基因组学项目取得成功的基础上，免疫学研究正迈向一个新时代，即通过整合单细胞分辨率下的多组学数据，在群体规模上系统解析人类免疫系统的多样性、调控机制及其与疾病的关系。
文章的主要论点可归纳为以下几个部分，每个部分层层递进，构建了从背景到挑战、从概念到实例、再到未来展望的完整论述框架：
一、 群体规模生物学的演进：超越基因组目录的局限 文章开篇回顾了自人类基因组计划完成以来，群体规模基因组学研究的蓬勃发展，并以英国生物银行（UK Biobank）为例，指出其通过从基因分型到全外显子组测序再到全基因组测序的技术迭代，为关联遗传变异与疾病风险奠定了坚实基础，成为全球同类项目的典范。然而，作者随即指出了当前以基因组关联分析为核心的研究范式的根本局限性：大多数遗传变异，尤其是非编码区变异，其效应是通过高度细胞类型特异性和环境依赖性的调控机制实现的。这一挑战在免疫系统中尤为突出，因为免疫系统具有极端的细胞异质性和动态功能响应。因此，仅靠基因组数据不足以揭示疾病机制，迫切需要能够整合免疫特异性、多组学和单细胞分辨率数据的下一代参考框架。这一部分为全文提出了核心问题，并引出了PIMAs概念的必要性。
二、 群体规模免疫多组学（PIMAs）的概念与可行性 基于上述挑战，文章正式引入了PIMAs的概念。作者将其类比于改变群体遗传学面貌的大规模群体基因组队列项目。PIMAs旨在通过整合基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等多层分子信息，在细胞分辨率上系统描绘免疫细胞的多样性和调控状态。其核心目标是聚焦于协调的、群体范围的免疫特征分析，而非孤立的数据集，从而为免疫介导性疾病中遗传风险的机制性解读提供基础。文章进一步论证了PIMAs的可行性：首先，可扩展的单细胞技术、高通量蛋白质组学以及多组学整合计算框架的进步，使得大规模生成高分辨率细胞图谱成为可能。其次，以外周血单个核细胞（PBMCs）为研究对象，提供了一个实用且微创的“窗口”，能够捕获反映遗传背景、环境、生活方式和衰老等因素的系统性免疫状态变化。最后，单细胞方法提供的细胞类型特异性分辨率，克服了批量分析中信号被异质细胞群体平均化所掩盖的关键缺陷。本部分明确了PIMAs的定义、目标和技术基础。
三、 中国免疫多组学图谱（CIMA）：集成群体免疫分析的范例 为了具体说明PIMAs如何从概念转化为实践，文章重点介绍了近期发表于《科学》（*Science*）杂志的“中国免疫多组学图谱”（CIMA）项目，将其作为PIMAs的典范。作者将CIMA置于同类研究（如OneK1K, AIDA, FinnGen, TenK10K）的背景下进行比较，指出这些研究在队列规模、细胞分辨率和分子模态上各有侧重。而CIMA的突出特点在于其对个体深度细胞分析的强调：该研究对428名中国成年人的超过1000万个循环免疫细胞进行了分析，平均每个供体提供了约15,000个细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据和约9,600个细胞的单细胞ATAC测序（scATAC-seq）数据。这种设计增强了对稀有免疫细胞亚群的表征能力，并提高了检测细胞类型特异性调控效应的统计效力。 CIMA的整合性框架使其能够追踪遗传变异如何通过调控网络影响免疫表型。文章详细列举了其关键分析成果：1) 绘制了338,036个顺式调控元件；2) 构建了增强子驱动的基因调控网络，描绘了精细细胞类型中的转录因子程序；3) 进行了细胞类型分辨率的数量性状基因座（QTL）分析，将遗传变异与9,600个表达数量性状基因座（eGenes）和52,361个染色质可及性数量性状基因座（caQTLs）关联起来。作者以哮喘相关变异体rs34415530为例，说明该变异特异性地在CD4+ FoxP3+调节性T细胞中调控IKZF4的表达，并与IL-12b分泌差异相关，从而展示了如何将描述性细胞图谱丰富为具有调控背景和群体特异性的资源。此外，CIMA还开发了CIMA-CLM（细胞语言模型），这是一个能够从DNA序列和基因表达预测染色质可及性的预测性虚拟细胞模型。这证明了群体规模数据可以支持构建能够计算评估变异效应的模型，将静态关联转化为动态的、可机制性解释的框架。本部分通过具体数据和实例，有力地证明了PIMAs在解析遗传变异细胞类型特异性调控机制方面的巨大潜力与价值。
四、 迈向全球整合与疾病拓展的PIMA框架 在肯定CIMA等区域性PIMAs项目成功的基础上，文章将视角转向未来，提出了当前的核心挑战已从证明可行性转向实现协调性与互操作性。作者呼吁将全球各地涌现的群体特异性免疫参考框架（如欧洲、亚洲的不同项目）组织成一个全球整合的框架。这一框架的关键在于采用数据生成、处理和多组学整合的共享原则，使得基于不同人群构建的虚拟细胞模型能够直接比较和相互补充。这被认为是实现真正全球化、可互操作的人类免疫参考图谱的必由之路。 与此同时，文章强调了将PIMA框架从健康人群扩展到疾病队列的同等重要性。现有的PIMAs大多基于健康人群，这对于定义调控基线至关重要，但直接揭示免疫介导性疾病机制的作用有限。将PIMAs拓展至涵盖自身免疫、炎症、感染和肿瘤等疾病的队列，将能系统解析遗传和调控变异如何在特定病理背景下导致免疫功能障碍。这样的扩展将使群体免疫图谱从描述性参考资源转变为具有机制可操作性的框架，最终弥合健康人群中定义的调控架构与驱动免疫介导性疾病的细胞分子扰动之间的鸿沟。这部分展望了PIMAs未来发展的两大战略方向：横向（全球整合）与纵向（向疾病纵深拓展）。
总结：文章的意义与价值 这篇邀请信具有重要的学术引领价值。它系统性地定义并阐述了“群体规模免疫多组学图谱项目”这一新兴前沿领域。其价值体现在：第一，清晰地梳理了领域发展脉络，从群体基因组学的成就与局限出发，逻辑严密地推导出发展PIMAs的必然性。第二，提出了明确的概念框架，将分散的技术进步（单细胞多组学）与宏大的科学目标（理解群体免疫多样性）有机结合，为后续研究提供了清晰的路线图。第三，通过典型案例（CIMA）进行实证，具体展示了PIMAs的研究设计、分析流程、科学产出（如深度细胞分析、QTL图谱、虚拟细胞模型）及其独特优势，增强了论述的说服力。第四，指明了未来的关键挑战与发展方向，即全球数据整合与向疾病研究的拓展，这对领域内的国际合作与资源布局具有前瞻性的指导意义。本文不仅是对已有进展的总结，更是对未来十年人类免疫学研究范式转变的一次重要展望与倡议。