学术研究报告：LHON突变携带者中维生素B12缺乏的前瞻性队列研究
作者及发表信息
本研究由Julia Zibold（德国慕尼黑大学医院神经内科Friedrich-Baur研究所）、Bettina von Livonius（慕尼黑大学医院眼科）等学者合作完成，发表于*Orphanet Journal of Rare Diseases*（2022年，第17卷，第310期）。
研究领域与动机
Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy, LHON）是最常见的线粒体疾病，主要表现为急性或亚急性双侧中心视力丧失。维生素B12（B12）缺乏同样可通过线粒体功能障碍导致视神经病变。尽管两者病理机制存在重叠（如氧化磷酸化障碍、活性氧积累），但此前缺乏对LHON患者及无症状突变携带者中B12缺乏的系统研究。
研究目标
1. 评估LHON突变携带者中B12缺乏的患病率及其临床意义；
2. 探索B12缺乏是否影响LHON疾病转化风险；
3. 提出针对该人群的B12筛查与治疗建议。
1. 研究对象与队列设计
- 样本量：纳入244名LHON突变携带者（147名症状患者，97名无症状携带者），基线中位年龄34岁（5-82岁）。
- 分组：按年龄（<20、20-39、40-59、≥60岁）、性别及疾病状态分层。
- 排除标准：肾功能不全（肌酐升高）或单纯叶酸缺乏者。
2. 临床与实验室评估
- 临床检查：每年对LHON患者、每两年对无症状携带者进行神经学、眼科及全身检查，记录吸烟、饮酒史（过量定义为男性>24 g/天，女性>12 g/天）。
- 实验室检测：
- B12状态：血清B12（低<201 pg/mL；临界201-339 pg/mL）、甲基丙二酸（MMA>300 nmol/L）、总血浆同型半胱氨酸（tHcy>12 μmol/L）、全转钴胺素（holoTC<40 pmol/L）。
- 辅助指标：血清叶酸、血常规（巨红细胞症等）、肾功能。
- B12缺乏诊断标准：
- 血清B12<201 pg/mL；或
- 临界B12水平（201-339 pg/mL）合并至少一项异常生物标志物（MMA、tHcy或holoTC）。
3. 数据分析
- 统计方法：卡方检验、Fisher精确检验、逻辑回归分析（预测因素包括B12缺乏、性别、年龄、饮酒等）。
- 软件：SPSS 26.0。
1. B12缺乏的高患病率
- 总体患病率：21%（51/244），显著高于德国普通人群（<65岁人群：21% vs. 5-7%，p=0.002）。
- 年龄分布：20-59岁患者中B12缺乏比例最高（25-27%），与LHON高发年龄段重叠。
- 疾病状态差异：症状患者（20%）与无症状携带者（22%）无统计学差异，但症状患者更常出现巨红细胞症（41.2% vs. 19.3%）和周围神经病变（17.8% vs. 4.6%）。
2. 风险因素分析
- 过量饮酒：是B12缺乏的独立预测因子（p=0.027），且与LHON疾病状态显著相关（p=0.004）。
- 吸烟：症状患者吸烟率更高（54.1% vs. 40.2%，p=0.034），但未直接关联B12缺乏。
3. 生物标志物价值
- 扩展检测的必要性：仅依赖血清B12会漏诊18%的病例（临界水平合并异常MMA/tHcy/holoTC）。
- 高同型半胱氨酸血症：46%的队列存在tHcy升高，提示潜在心血管或神经损伤风险。
4. 随访与治疗现状
- 治疗不足：42%的基线B12缺乏者在随访中仍持续缺乏，反映治疗依从性差或剂量不足。
- 视力预后：B12缺乏的LHON患者临床恢复率略低（30% vs. 42%），但无统计学显著性。
科学价值
1. 首次系统证据：揭示LHON突变携带者中B12缺乏的高患病率，提示其可能通过加剧线粒体功能障碍参与视神经病变。
2. 临床实践建议：推荐对该人群定期筛查B12及生物标志物（如MMA、tHcy），早期补充B12（口服或肌注）以预防不可逆神经损伤。
应用价值
- 指南更新：支持将B12筛查纳入LHON管理指南，尤其针对年轻患者及过量饮酒者。
- 公共卫生：强调对遗传性视神经病变患者综合评估营养状态的重要性。
局限性
- 基线B12检测滞后于LHON发病（中位间隔3年），无法明确B12缺乏是否为疾病转化的直接诱因。
- 样本中≥65岁者较少，需更大规模研究验证老年人群数据。
总结：本研究通过严谨的队列设计，揭示了LHON突变携带者中B12缺乏的高风险及其临床关联，为优化这类患者的诊疗策略提供了重要依据。未来需进一步探索B12补充对疾病预后的影响。