精神分裂症的神经影像学生物标志物：定义具有不同疾病轨迹的神经生理学亚型

作者及发表信息
本研究由Yuchao Jiang、Jijun Wang、Enpeng Zhou等33位作者组成的国际团队合作完成，涉及复旦大学、上海精神卫生中心、台北荣民总医院等多家机构。研究成果于2023年3月发表在*Nature Mental Health*（Volume 1, 186–199），论文标题为《Neuroimaging biomarkers define neurophysiological subtypes with distinct trajectories in schizophrenia》。

学术背景

科学领域：本研究属于精神疾病神经生物学领域，聚焦精神分裂症（schizophrenia）的异质性病理机制。
研究动机：精神分裂症是一种高度异质性疾病，临床病程、治疗反应和生物标志物存在显著差异，但现有分类方法（如症状分型）缺乏生物学基础。神经影像学技术的发展为解析其神经病理起源提供了可能，但既往研究多忽略疾病阶段（temporal heterogeneity）与表型异质性（phenotypic heterogeneity）的交互作用。
研究目标：
1. 通过数据驱动的疾病进展模型（SUSTAIN），识别精神分裂症患者脑萎缩的 distinct trajectories；
2. 验证亚型与临床症状的关联；
3. 探索不同亚型对药物治疗（antipsychotics, APMs）和经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）的响应差异。

研究流程与方法

1. 数据收集与预处理
- 研究对象：横断面样本包括1,124名精神分裂症患者和1,046名健康对照，来自9个独立队列（如COBRE、FBIRN等），MRI数据经SPM12和CAT12工具箱处理，提取灰质体积（grey matter volume, GMV）。
- 纵向样本：523名患者接受APMs或联合TMS治疗，随访评估阳性与阴性症状量表（PANSS）变化。

2. SUSTAIN模型构建
- 算法原理：SUSTAIN（Subtype and Stage Inference）是一种半监督聚类方法，通过交叉验证（cross-validation）从横断面数据推断伪纵向疾病轨迹。
- 关键步骤：
- 特征选择：基于AAL图谱将全脑划分为17个ROI（如Broca区、海马体），计算各ROI的GMV z分数（反映萎缩程度）。
- 亚型划分：通过Hopkins统计确定最佳亚型数（k=2），生成两条萎缩轨迹：
- 亚型1（皮质主导型）：萎缩始于Broca区和岛叶，逐步扩展至前扣带回、前额叶皮质。
- 亚型2（皮质下主导型）：萎缩始于海马体和杏仁核，随后累及丘脑、纹状体。
- 阶段分类：个体进一步分为“萎缩前”（pre-atrophy）和“萎缩后”（post-atrophy）阶段。

3. 验证与分析
- 纵向验证：127名首发患者12周随访MRI显示，亚型1的Broca区和亚型2的海马体萎缩速度最快，支持SUSTAIN轨迹的早期预测。
- 症状关联：皮质萎缩（亚型1）与阴性症状（negative symptoms）正相关，而皮质下萎缩（亚型2）与非阴性症状（如阳性症状）负相关。
- 治疗响应：
- APMs：对亚型1（尤其萎缩前阶段）的阳性症状改善更显著（PANSS减分率r=0.127, p=0.014）。
- TMS：在萎缩前阶段（无论亚型）效果更优（PANSS减分率r=-0.370, p<0.00001），亚型2的阴性症状改善尤为明显。

主要结果

1. 两条萎缩轨迹：

   • 亚型1（56.1%患者）表现为“皮质优先”模式，Broca区萎缩最早；亚型2（43.9%）为“皮质下优先”模式，海马体萎缩首发。
     
   • 交叉验证显示轨迹稳定性高（Dice系数>0.8）。
     

2. 临床异质性：

   • 亚型1的萎缩前患者阳性症状更严重（p<0.05），亚型2的萎缩前患者病程更短（p<0.001）。
     
   • 萎缩程度与病程（r=0.208）、阴性症状（r=0.127）正相关。
     

3. 治疗分层价值：

   • APMs对皮质主导型更有效，TMS在早期干预中优势显著，提示个性化治疗需结合亚型和阶段。
     

结论与意义

科学价值：
- 首次通过SUSTAIN模型解析精神分裂症的多路径萎缩机制，挑战了单一病理过程的传统假设。
- 提出“皮质-皮质下”二元起源假说，为Crow的语言起源假说和突显网络（salience network）理论提供结构证据。

应用价值：
- 临床分层：MRI生物标志物可预测药物/TMS响应，指导精准医疗。
- 临床试验设计：未来研究需区分亚型和阶段以减少异质性干扰。

研究亮点

1. 方法创新：SUSTAIN模型首次应用于精神分裂症，整合横断面数据模拟纵向轨迹。
   
2. 发现新颖性：明确Broca区和海马体作为病理起源的关键脑区。
   
3. 临床转化：提出“萎缩前阶段是TMS最佳干预窗口”的实践指导。
   

局限性：
- 伪纵向推断需真实队列验证；
- 药物异质性（如氯氮平与非典型抗精神病药）未完全控制。

本研究为精神分裂症的生物学分型奠定了里程碑，推动领域向“精准精神病学”迈进。