维生素B12状态评估的实验室生物标志物应用与解读：临床实践指南

作者及发表信息
本文由Dominic J Harrington（英国伦敦Synnovis圣托马斯医院Nutristasis单元及萨里大学生物科学与医学学院）、Emma Stevenson（英国格洛斯特皇家医院病理学部临床生化科）及Agata Sobczyńska-Malefora（伦敦国王学院生命科学与医学院）共同撰写，发表于《Annals of Clinical Biochemistry》2025年第62卷第1期（22-33页）。

主题概述
本文是一篇系统性综述，聚焦于维生素B12（钴胺素）缺乏的实验室诊断策略，重点探讨了血清B12（总B12）、全转钴胺素（holotranscobalamin, holoTC，即“活性B12”）、甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）和同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）等生物标志物的临床应用与局限性，并提出分层检测流程以优化诊断准确性。

核心观点与论据

1. 维生素B12缺乏的流行病学与临床挑战
- 高发病率：英国部分人群缺乏率高达20%，风险因素包括素食主义、自身免疫性胃炎（如恶性贫血）、肠道疾病、妊娠期需求增加及老年人胃酸分泌减少。
- 非特异性症状：临床表现差异大，从贫血、神经病变到精神障碍，易被误诊。约5%的神经精神症状患者无血液学异常（Lindenbaum et al., 1988）。
- 诊断延迟：审计显示，确诊常需数年，延误治疗可能导致不可逆神经损伤（Hooper et al., 2014）。

2. 现有生物标志物的性能比较
- 血清B12的局限性：
- 检测原理：竞争性蛋白结合法，测量总B12（含无代谢活性的holohaptocorrin）。
- 灵敏度不足：20%缺乏患者血清B12处于“灰色区间”（180-350 ng/L），且存在种族差异（黑人群体水平普遍更高）。
- 方法学变异：不同厂商检测平台（如Abbott Architect与Beckman DXI）结果偏差显著，缺乏标准化（图2-4）。
- 活性B12（holoTC）的优势：
- 代谢相关性：仅检测可被细胞摄取的B12-转钴胺素复合物，较血清B12更早反映缺乏（Hvas & Nexo, 2005）。
- 妊娠期首选：不受妊娠期结合蛋白减少的干扰（Morkbak et al., 2007）。
- 第二线标志物MMA与Hcy：
- MMA：B12依赖性代谢产物，>280 nmol/L提示缺乏，但肾功能不全者需谨慎解读（Vogiatzoglou et al., 2009）。
- Hcy：受叶酸、B6/B2状态影响，但对一氧化二氮（N2O）滥用导致的B12功能失活最敏感（Grzych et al., 2023）。

3. 复合评分系统（4cB12）的创新应用
- 算法原理：整合血清B12、holoTC、MMA、Hcy四项指标，校正年龄与叶酸状态，通过对数公式计算综合评分（Fedosov, 2013）。
- 临床价值：在887,871例样本验证中，4cB12对亚临床缺乏（评分≤-0.5）的敏感性达86.1%，显著优于单一标志物（Campos et al., 2020）。

4. 分层诊断路径的实践建议
- 一线检测：首选血清B12或holoTC（妊娠期优选holoTC），N2O暴露者直接测Hcy。
- 二线确认：灰色区间结果需追加MMA（表1）。
- 治疗决策：对神经系统症状患者，无需等待检测结果即可启动B12治疗（NICE NG239指南）。

5. 特殊人群的考量
- 儿童与黑人群体：需建立年龄/种族特异性参考区间（儿童B12水平普遍高于成人）。
- 高B12血症的鉴别：可能提示肝脏疾病、血液系统恶性肿瘤或检测干扰（如宏-B12复合物）。

学术价值与实践意义
1. 方法学批判：系统比较了现有生物标志物的分析性能，揭示了标准化缺失问题，呼吁厂商间校准品溯源统一。
2. 临床指南优化：提出基于证据的分层检测策略，平衡成本与准确性，尤其适用于资源有限的初级医疗。
3. 未满足需求：强调儿童、孕妇及少数族裔的参考区间研究缺口，为未来研究指明方向。

亮点总结
- 多标志物整合：首次全面评估复合评分4cB12的临床适用性。
- 实践导向：结合NICE指南与真实世界数据，提供可操作的诊断流程图。
- 技术警示：通过外部质控数据（UK NEQAS）揭示检测平台间变异，推动实验室质量改进。

（注：全文术语均按原文标注，如holotranscobalamin保留英文，首次出现时附中文译名“全转钴胺素”）