这篇题为《Beyond Gadolinium: The Potential of Manganese Nanosystems in MRI and Multimodal Imaging Agents》的文档是一篇发表于期刊 *Acta Biomaterialia*（2025年，卷207，页码468-494）的综述文章。本文的作者是来自意大利皮埃蒙特东方大学（University of Piemonte Orientale）的 Lorenzo Tei 和 Mauro Botta*，以及葡萄牙科英布拉大学（University of Coimbra）的 Carlos F.G.C. Geraldes*。该综述聚焦于一个日益受到关注的前沿领域：基于锰的纳米系统作为磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging， MRI）造影剂和多模态成像剂的潜力，旨在为相关领域的研究者提供全面的现状分析、理论指导和未来展望。

本文的核心论点在于，基于锰的纳米粒子（Mn-NPs）凭借其独特的物理化学性质和更优的生物安全性，有望成为传统钆基（Gd）纳米系统的有前景的替代品，特别是在癌症诊疗一体化（Theranostics）等前沿应用中。围绕这一中心主题，文章系统地阐述了以下几个主要观点，并提供了详尽的理论依据和最新研究进展作为支撑。

首先，文章深入探讨了锰离子作为MRI造影剂的物理化学基础及其优势。作者指出，在生物医学成像领域，特别是MRI，开发高效、安全的造影剂至关重要。目前临床广泛应用的是基于钆离子（Gd³⁺）的配合物。然而，钆剂存在潜在的毒性风险，例如可能引发肾源性系统性纤维化，且其在环境中的蓄积也引起关注。因此，寻找替代方案成为研究热点。锰（Mn）作为人体必需的微量元素，天然存在于多种酶中，生物相容性更佳。文章重点分析了三种氧化态的锰离子：Mn(II)、Mn(III)和Mn(IV)。其中，高自旋的Mn(II)（S=5/2）具有较长的电子弛豫时间和较快的配位水交换速率，这些特性使其能够高效地缩短水质子的纵向弛豫时间（T1），从而在T1加权像上产生明亮的阳性对比信号，其原理与Gd³⁺类似。Mn(III)通常与卟啉或酞菁等大环配体稳定结合，其弛豫效能虽受限于较短的电子弛豫时间，但在特定纳米结构中仍可发挥作用。而Mn(IV)（如MnO₂纳米粒子）本身弛豫效率较低，其成像机制主要依赖于在肿瘤微环境等刺激下分解并释放出具有高弛豫效能的Mn²⁺离子。文章通过理论公式和模拟曲线，详细解释了影响锰基纳米探针弛豫率（relaxivity）的关键参数，包括配位水分子数（q值）、水交换速率（kex或τm）、纳米粒子的整体旋转相关时间（τr）以及金属配合物在纳米粒子上的局部旋转自由度（用序参数S²表示）。这些理论基础是设计和优化高性能锰基纳米造影剂的根本依据。

其次，文章全面综述了基于Mn(II)的各类纳米系统的设计策略、构建方法及其在MRI中的应用研究。这是全文篇幅最重、内容最丰富的部分。作者将Mn(II)-NPs分为六大类进行梳理：1）基于胶束或脂质体的锰纳米系统；2）树枝状大分子负载的锰纳米系统；3）多糖纳米粒子或纳米凝胶功能化的锰纳米系统；4）二氧化硅、碳或氧化铁纳米粒子表面锚定锰配合物的纳米系统；5）其他复杂的锰纳米组装体（如聚合物体系）；6）含锰的金属有机框架及其它无机纳米簇。对于每一类，文章都列举了近年来具有代表性的研究工作，详细说明了其设计思路、合成方法、纳米结构特征（如尺寸、形貌）、弛豫性能（r1值，通常在0.5 T至7 T不同场强下测量）以及初步的体外和体内成像评估结果。例如，作者介绍了将两亲性的锰螯合物自组装形成胶束或嵌入脂质双层的方法，这类系统能够显著提高每个锰离子的弛豫率（例如，某Mn(II)-胶束在0.5 T下达18.4 mM⁻¹s⁻¹）。又如，将Mn(II)-DOTA或Mn(II)-NOTA配合物共价连接到树枝状大分子（如PAMAM）表面，可以构建尺寸明确、功能可调的纳米探针，虽然单个配合物可能因q=0而本征弛豫率不高，但通过高负载量和纳米尺度效应，整体仍能实现有效的肿瘤靶向成像。再如，利用多糖（如壳聚糖、纤维素纳米晶体）或纳米凝胶作为生物可降解的载体，通过交联或接枝的方式固定锰螯合物，不仅获得了高弛豫率（有研究报道基于MnCDTA的纳米凝胶在0.5 T下r1达30.5 mM⁻¹s⁻¹），还赋予了系统良好的生物相容性和可控的代谢途径。文章通过一个总结性的表格（Table 2）清晰地汇总了数十个具体实例的核心信息，包括纳米组分、锰螯合物类型、弛豫率、成像模式和应用模型，为读者提供了极具价值的参考资料。作者强调，尽管已有大量成功的临床前动物模型MRI研究，但迄今为止尚无锰基纳米造影剂获得临床批准，这突显了该领域从实验室向临床转化所面临的挑战。

第三，文章简要概述了基于Mn(III)和Mn(IV)的纳米系统。对于Mn(III)，研究主要集中在锰-卟啉和锰-酞菁配合物上。这些配合物通常具有两个轴向配位的水分子（q=2），本身具有一定的弛豫能力。当将它们整合到纳米结构（如与血清白蛋白结合或构建成纳米颗粒）中，通过限制其分子翻滚运动，可以进一步提升其弛豫效能。文章指出，这类配合物由于大环配体的强配位作用，往往表现出优异的热力学稳定性和动力学惰性，这对于避免体内锰离子泄漏引起的毒性至关重要。对于Mn(IV)，则主要涉及二氧化锰（MnO₂）纳米粒子。这类纳米粒子本身弛豫率低，但其“智能”响应特性（例如，在肿瘤微酸环境或高浓度谷胱甘肽作用下降解）使其能够实现刺激响应的成像和药物释放。其成像信号主要来源于降解后释放的Mn²⁺。然而，文章也警示，游离Mn²⁺的过量释放可能导致神经毒性，因此设计能够将释放出的Mn²+原位、稳定螯合的“自锁”系统是一个重要的研究方向。

第四，文章探讨了通过表面修饰和功能化赋予锰基纳米系统多功能性，以实现多模态成像和诊疗一体化。这是该领域发展的一个重要趋势。单一的MRI模式有时在灵敏度、分辨率或功能信息方面存在局限。因此，将锰基纳米粒子与其他成像模块（如荧光染料用于光学成像、金纳米粒子用于计算机断层扫描、放射性核素用于正电子发射断层扫描等）集成，可以构建多模态成像探针，实现优势互补。例如，文中提到了将Mn-卟啉、上转换纳米粒子、人血清白蛋白和靶向肽RGD整合在一起的纳米平台，同时实现了MRI、光学成像和光动力治疗。此外，将化疗药物（如阿霉素）、光热试剂或声敏剂负载到锰基纳米载体上，可以构建诊疗一体化纳米平台，在实现高对比度成像的同时，对病灶进行协同治疗。文章强调，创新的表面工程策略旨在优化纳米粒子的多种特性，包括尺寸、胶体稳定性、分散性、弛豫率、靶向能力和毒性，这些都是推动其未来临床转化，尤其是在癌症诊疗中应用的关键。

最后，文章在“重要性声明”和结论部分，总结了该综述的价值与意义。作者指出，这篇综述对当前锰基纳米粒子作为MRI造影剂和多模态成像剂的研究现状进行了批判性分析。其日益增长的研究兴趣主要源于对传统钆基系统潜在毒性和环境影响的担忧。文章不仅介绍了决定这些纳米系统效能的关键结构和动力学参数，强调了它们与分子设计的直接关系，还审视了影响其开发的关键稳定性和动力学惰性要求。通过批判性地讨论涵盖胶束、脂质体、二氧化硅平台和金属有机框架等多种纳米系统的精选最新实例，本综述识别了现有的挑战，并为指导其未来的临床转化提供了关键的见解。因此，这篇综述对于从事分子影像、纳米医学、生物材料和无机化学交叉领域的研究人员而言，是一份及时且全面的指导性文献，为设计下一代更安全、更高效的影像诊断和治疗剂指明了方向。