基于人工工程化纳米探针的超灵敏磁共振成像技术：进展、策略与应用综述
作者与发表信息 本文由Xuyan Li, Qingshan Liu, Menglin Wu, Hao Wang, Jiang Yang, Xiaoyu Mu* 以及 Xiao-Dong Zhang* 共同撰写。作者单位包括天津大学脑科学与神经工程天津市重点实验室、天津大学医学工程与转化医学研究院、天津医科大学第二医院放射科、中山大学医学院以及天津大学理学院物理系和天津市低维材料物理与制备技术重点实验室。该综述文章发表于《先进医疗材料》（Advanced Healthcare Materials）期刊，发表年份为2025年，具体卷期为第14卷，文章编号为2403099，在线发表日期可追溯至2024年。
论文主题与概述 本文是一篇系统性的综述文章，主题聚焦于“人工工程化纳米探针用于超灵敏磁共振成像”。文章全面回顾了近年来在开发用于磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）的人工工程化纳米探针领域所取得的重要进展。其核心目的在于总结不同结构、不同元素构成的MRI纳米探针（如钆基、铁基、锰基及无金属探针）的设计、性能优化策略及其在生物医学成像与疾病诊断中的应用，并探讨该领域未来面临的挑战与发展前景。本文不仅梳理了现有技术，更着重分析了通过尺寸、形貌、结构、配体工程、自组装及原子工程等创新策略调控纳米探针弛豫性能（特别是弛豫率比值R2/R1）的方法，并展望了人工智能驱动设计、多功能自组装等未来发展方向。
主要论点与详细阐述
1. MRI纳米探针的分类、特性与设计原理 文章开篇即指出，尽管MRI是一种无创、无辐射的软组织成像强大工具，但其固有的低灵敏度和有限图像分辨率限制了其在微观病变早期诊断中的应用。临床常用的钆（Gd）基小分子对比剂存在循环时间短、组织选择性差、以及潜在的钆离子释放导致肾源性系统性纤维化和脑部沉积等风险。因此，人工工程化纳米探针应运而生，成为下一代MRI对比剂的有力候选者。
作者将人工工程化MRI纳米探针主要分为四大类进行论述： * 钆（Gd）基纳米探针：作为经典的T1加权（“阳性”）对比剂，通过其七個未成对电子的强顺磁性缩短水质子的纵向弛豫时间（T1）。文章举例说明了通过形貌控制（如超薄Gd2O3纳米线圈增加表面积）、几何限域策略（如将Gd配合物封装于硅微粒子纳米孔中）以及光响应脂质体设计等手段，可以显著提高其弛豫率（r1）和成像性能。然而，其生物相容性、靶向性及成本问题仍是挑战。 * 铁（Fe）基纳米探针：传统上作为T2加权（“阴性”）对比剂，以超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）为代表。其性能强烈依赖于尺寸：较大颗粒（>10 nm）主要产生T2对比；而超小氧化铁纳米颗粒（ESIONs， nm）由于表面自旋无序层比例增加、磁晶各向异性能降低，表现出更强的T1对比特性。文章还介绍了通过设计反铁磁性纳米探针（AFNPs）来最小化T2衰减效应，从而在超高场下实现优异T1成像的策略。表面修饰和元素掺杂（如Ga、Zn）也是调节其弛豫行为的关键。 * 锰（Mn）基纳米探针：Mn²⁺/³⁺离子具有五个未成对电子，是优异的T1对比剂来源，且生物相容性通常优于Gd。文章介绍了碳壳包封的Mn复合物（Mn@CCs）、肝细胞靶向的锰铁氧体纳米探针（MnFe2O4-EOB-PEG）以及可被肿瘤微环境谷胱甘肽（GSH）激活的双向磁共振调谐（TMRET）纳米探针。后者通过共封装顺磁性Mn螯合物和SPIO，在GSH作用下解离，同时激活T1和T2信号，实现了双重对比增强的减法成像，用于高灵敏度检测微小颅内肿瘤。 * 无金属（Metal-free）纳米探针：为解决金属离子的潜在毒性问题，该领域正积极探索非金属替代品。文章重点介绍了两类：气体囊泡（GVs）和共轭聚合物纳米颗粒。GVs是微生物中充满气体的蛋白质纳米结构，其内部气体与周围液体间巨大的磁化率差异使其能产生强烈的T2/T2*对比，且可被超声波“擦除”，实现背景自由的分子成像。共轭聚合物（如聚吡咯PPy）通过氧化产生稳定的未配对电子（极化子），这些电子与外部磁场及水质子相互作用，可产生T2对比。通过调节双极化子含量，可以激活或增强其T2弛豫性能。此外，基于化学交换饱和转移（CEST）机制的功能聚合物探针（如靶向前列腺特异性膜抗原PSMA的葡聚糖衍生物）也展示了其在pH响应性和靶向成像方面的潜力。
2. 调控MRI纳米探针弛豫性能的关键因素与先进工程策略 这是本文的核心贡献部分。作者基于Solomon-Bloembergen-Morgan（SBM）理论框架，系统归纳了影响纳米探针弛豫率（r1， r2）的关键参数，并详细阐述了通过纳米工程手段对其进行精确调控的多种策略： * 尺寸调制（Size Modulation）：尺寸是决定MRI性能的关键。对于铁基探针，尺寸减小至超小范围（<5 nm）可增加表面体积比，暴露更多顺磁性金属离子，有利于T1弛豫；而较大尺寸（>10 nm）则有利于产生强的T2对比。研究指出，对于ESIONs，存在一个最佳的T1成像尺寸（如文中提到的3.6 nm）。 * 形貌调制（Morphology Modulation）：纳米颗粒的几何形状影响其有效磁半径和局部磁场分布。例如，各向异性的金纳米星（DNA-Gd@Star）比球形纳米颗粒（DNA-Gd@Sphere）具有更高的r1弛豫率；八足体形状的氧化铁纳米颗粒由于其增大的有效磁半径，其r2值远高于体积相近的球形颗粒。 * 结构调制（Structure Modulation）：晶体结构和缺陷工程能显著改变材料的磁学性质。通过原子调控引入氧空位（OVs）可以设计出磁中性纳米探针（MNPs），在超高场下实现高性能MRI，表现为r1随OVs浓度增加而增加，r2/r1比值显著下降。不同晶面暴露的纳米片（如Gd2O3{100}与{111}）也表现出不同的弛豫特性。 * 配体工程（Ligand Engineering）：表面配体不仅影响纳米探针的生物相容性和靶向性，也直接参与调控其弛豫行为。配体层的厚度和化学性质影响水分子与顺磁性中心的接近和交换速率。例如，通过改变配体比例（OA/OAM）可以诱导合金纳米探针（如FePt）发生原子级偏析，调节表面Fe含量和价态，从而优化弛豫率比值（r2/r1）。pH响应的配体（如3-巯基丙酸）甚至可以实现纳米颗粒磁性（从铁磁性到抗磁性）的转换，用于pH激活的MRI。 * 自组装（Self-assembly）：在生物体内原位触发纳米探针组装的策略，能够实现信号的选择性放大。通过酶、pH、氧化还原分子等内源性刺激或光、磁场等外源性刺激，使单体探针在靶部位（如肿瘤）发生聚集，形成更大的纳米结构。这不仅能延长滞留时间、降低细胞毒性，还能通过增加整体磁化强度或改变弛豫机制，显著增强T1或T2加权MRI信号。 * 原子工程（Atomic Engineering）：这是最前沿的策略之一。通过空间限域和可控蚀刻等方法，可以构建单原子分散的对比剂（如单原子Gd锚定在空心碳纳米球上）。这种结构最大限度地暴露了每个Gd原子，使其都能与水分子有效相互作用，从而获得极高的r1弛豫率（远高于临床Gd-DTPA）。同时，单原子结构增强了金属离子的稳定性，有效防止了离子泄漏和置换反应（如被Zn²⁺、Cu²⁺置换），显著提升了生物安全性。
3. MRI纳米探针在疾病诊断与多模态成像中的应用 文章系统总结了各类纳米探针在实时监测主要器官和精准疾病诊断中的广泛应用： * 中枢神经系统疾病：能够穿越血脑屏障（BBB）的纳米探针（如Mn@CCs）可用于脑血管疾病、缺血、阿尔茨海默病等的成像。 * 腹部疾病：具有肝细胞靶向功能的纳米探针（如MnFe2O4-EOB-PEG）可用于肝纤维化、肝癌等的诊断。 * 全身肿瘤：通过表面功能化（如连接RGD肽靶向整合素）或利用肿瘤微环境（如低pH、高GSH）响应性激活的纳米探针，可以实现对全身肿瘤的高灵敏度、高特异性成像。TMRET探针展示了在检测微小颅内肿瘤方面的潜力。 * 炎症：纳米探针也可用于炎症部位的成像。 * 多模态成像：文章强调了MRI纳米探针与正电子发射断层扫描（PET）、计算机断层扫描（CT）、光声成像等其他成像技术结合，实现多模态成像的趋势，这能提供互补信息，提高诊断的准确性和全面性。
4. 未来挑战与前景 在综述的最后，作者指出了该领域未来发展的几个关键方向与挑战： * 提高生物相容性：尽管工程化纳米探针在性能上超越传统对比剂，但其长期体内安全性、代谢途径和潜在毒性仍需全面评估。开发更生物友好、可生物降解的材料至关重要。 * 精确工程化最优尺寸：需要更深入理解尺寸、形貌、表面化学与体内行为（如血液循环、肿瘤富集、肾脏清除）之间的复杂关系，以设计出具有最佳药代动力学特性的探针。 * AI驱动的预测与设计：利用人工智能和机器学习算法，可以高效筛选材料组合、预测纳米结构-性能关系，并优化合成参数，加速新型高性能纳米探针的发现过程。 * 多功能自组装：发展更智能、更复杂的刺激响应性自组装系统，使其不仅能增强成像对比度，还能集成治疗功能（如药物递送、光热/光动力治疗），实现诊疗一体化。
论文的意义与价值 本综述文章具有重要的学术价值和指导意义。它不仅为读者提供了关于人工工程化MRI纳米探针的全面知识图谱，系统梳理了从材料设计、性能调控到生物医学应用的完整链条，而且深刻剖析了影响弛豫性能的物理化学本质及前沿调控策略。文章强调的从“金属基”到“无金属”、从“单一模态”到“多模态/诊疗一体”、从“被动靶向”到“智能响应”的发展趋势，清晰地描绘了该领域的演进路径。文中指出的未来挑战，如生物相容性、AI辅助设计和多功能集成，为后续研究者指明了关键的科学问题和技术突破口。因此，这篇综述不仅是对过去成就的总结，更是对未来创新方向的引领，将为从事医学成像、纳米材料、生物医学工程等领域的研究人员提供重要的灵感和参考，推动超灵敏MRI技术和精准医疗的进一步发展。