智能响应材料在抗菌治疗中的进展、机遇与挑战

作者及机构
本文由Jieni Fu（北京大学第一医院骨科、北京大学材料科学与工程学院）、Chaofeng Wang（河北工业大学健康科学与生物医学工程学院）、Xiangmei Liu（河北工业大学健康科学与生物医学工程学院）、Shengli Zhu（天津大学材料科学与工程学院）、Yufeng Zheng（北京大学材料科学与工程学院）、Zhaoyang Li（天津大学材料科学与工程学院）、Zhenduo Cui（天津大学材料科学与工程学院）、Yu Zhang（广东省人民医院骨科）、Hui Jiang（天津大学材料科学与工程学院）、Yongping Cao（北京大学第一医院骨科）、Paul K. Chu（香港城市大学物理系、材料科学与工程系、生物医学工程系）、Shuilin Wu（北京大学第一医院骨科、北京大学材料科学与工程学院）共同撰写。论文于2026年发表在Progress in Materials Science期刊上（Volume 155, Article 101532）。

研究背景

细菌感染是全球公共卫生的重大威胁，每年导致约770万人死亡，其中495万与耐药细菌相关。抗生素的滥用和误用加速了耐药菌的出现，而生物膜（biofilm）的存在进一步增加了治疗的难度。传统抗生素疗法面临两大挑战：
1. 耐药性问题：细菌可在短时间内（如10天）进化出耐药性，而新抗生素的研发周期往往超过10年。
2. 生物膜屏障：生物膜由细菌细胞、非生物表面和胞外聚合物（extracellular polymeric substances, EPS）组成，可阻挡抗生素和免疫细胞的渗透，导致慢性感染。

为解决这些问题，智能响应抗菌材料（Smart Responsive Antibacterial Materials, SRAMs）应运而生。这类材料能够响应内源性（如pH、氧化还原物质、酶）或外源性（如光、超声、微波）刺激，按需释放抗菌因子（如活性氧、热、金属离子等），实现时空可控的抗菌效果，且不易引发耐药性。

主要内容

1. SRAMs的抗菌机制

SRAMs通过以下方式对抗浮游细菌和生物膜：

（1）浮游细菌

• 细胞膜/壁破坏：例如，Cu₂O纳米颗粒在炎症部位催化H₂O₂生成·OH（芬顿反应），并与内源性H₂S反应形成Cu₉S₈，在1060 nm激光照射下产生光热效应，破坏细菌膜完整性。
  
• 细胞内组分损伤：如ZnO纳米颗粒可降解细菌的DNA、蛋白质和脂质；空心Cu₂₋ₓS纳米异质结在近红外光照射下释放Cu²⁺和单线态氧（¹O₂），导致DNA断裂和谷胱甘肽（GSH）耗竭。
  
• 代谢干扰：通过产生活性氧（ROS）扰乱细菌代谢。例如，光激发的多黏菌素B可诱导细菌内ROS爆发，实现低剂量杀菌。
  

（2）生物膜

• 降解胞外聚合物（EPS）：如Janus结构的葡聚糖-硒化铋（Dex-BSe）纳米颗粒通过近红外光热效应和主动运动穿透EPS。
  
• 破坏生物膜结构：超声响应微泡（microbubbles）通过空化效应物理破碎生物膜，同时释放Fe₃O₄纳米颗粒催化H₂O₂生成·OH，化学降解EPS。
  

2. SRAMs的发展历程

SRAMs的演进分为四个阶段：
1. 第一代生物惰性材料（如PMMA人工晶体），仅匹配组织物理性质。
2. 第二代生物活性材料（如羟基磷灰石），可与生理环境反应但适应性差。
3. 第三代细胞信号调控材料（如仿ECM材料），通过生物分子修饰调控细胞行为。
4. 第四代智能响应材料（如温敏脂质体），动态响应环境变化并释放功能分子。

近年来的趋势包括：
- 从静态到动态：如封装枯草芽孢杆菌（B. subtilis）的温敏水凝胶，通过细菌代谢分泌抗真菌物质。
- 从简单到生物复合：如纳米孔MoS₂通过电子转移破坏生物膜关键组分。
- 从表面到深层：利用近红外光（1–2 cm穿透深度）、超声（>10 cm）和微波（2–4 cm）实现深部感染治疗。

3. SRAMs的分类与应用

根据刺激源类型，SRAMs分为三类：

（1）内源性响应材料

• 氧化还原敏感系统：如含二硫键的聚合物在细菌高GSH环境中降解释放药物。
  
• pH敏感系统：如甲基丙烯酸共聚物（Eudragit®-E100）在感染部位低pH下溶解。
  
• 酶敏感系统：如脂酶响应的聚己内酯（PCL）链接抗生素，实现靶向释放。
  

（2）外源性响应材料

• 光响应系统：如TiO₂在紫外光下产生活性氧，有机光敏剂（如卟啉）通过Ⅰ/Ⅱ型光动力反应杀菌。
  
• 超声响应系统：如载药微泡通过超声空化增强生物膜渗透。
  
• 微波响应系统：如普鲁士蓝（PB）在微波照射下释放Fe²⁺/Fe³⁺，协同热疗和芬顿反应杀菌。
  

（3）多重响应材料

例如，近红外光/pH双响应的CuFeOₓ纳米颗粒在酸性感染环境中释放Cu⁺/Fe²⁺，同时产生光热效应。

4. 临床转化挑战与前景

尽管SRAMs在实验室研究中表现出色，但临床转化仍面临以下挑战：
- 生物安全性：部分金属离子（如Ag⁺、Cu²⁺）可能对宿主细胞产生毒性。
- 刺激源精准控制：外源性刺激（如超声）的剂量需平衡疗效与组织损伤。
- 规模化生产：复杂材料（如Janus纳米颗粒）的制备工艺尚不成熟。

未来方向包括：
- 工程化活材料（Engineered Living Materials）：整合合成生物学与材料科学，设计可自我调节的抗菌系统。
- 多模态协同治疗：如光热-化学动力-免疫调控联合策略。

论文价值与亮点

1. 全面综述：系统总结了近5年SRAMs在抗菌领域的研究进展，涵盖机制、设计原则及应用。
   
2. 创新分类：提出按刺激源（内源/外源/多重）和激活模式（直接/渐进/自调控）的分类框架。
   
3. 临床导向：强调从材料化学到临床转化的全链条视角，为下一代抗菌平台开发提供路线图。
   

该论文为耐药菌感染和生物膜相关疾病的治疗提供了突破性思路，推动了智能材料与生物医学的交叉创新。