Marc Ferrante 与 João Sabino 来自比利时鲁汶大学医院（University Hospitals Leuven）胃肠病与肝病科，于2019年12月27日在 Journal of Crohn’s and Colitis 上发表了这篇题为《Efficacy of JAK inhibitors in ulcerative colitis》的补充文章（supplement article）。该文是一篇叙述性综述，系统总结了Janus激酶（JAK）抑制剂在溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）治疗中的疗效证据，重点分析了托法替尼（tofacitinib）的临床试验数据与真实世界研究结果，并介绍了其他在研JAK抑制剂的最新进展。
文章开篇指出，溃疡性结肠炎是一种以结肠黏膜层反复发作性炎症为特征的疾病，表现为直肠出血、腹泻和腹痛。传统治疗采用症状导向的升阶梯方案，包括5-氨基水杨酸（5-aminosalicylates）、柳氮磺吡啶（sulphasalazine）、糖皮质激素、硫嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂等。然而，一项1994年的群体队列研究显示，即使采用这些治疗，仍有高达50%的患者疾病持续活动，约20%需要行结肠切除术。过去15年中，针对中重度UC引入了多种生物制剂，包括抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）药物阿达木单抗、戈利木单抗和英夫利西单抗，抗α4β7整合素药物维得利珠单抗（vedolizumab），以及抗白介素12/23药物乌司奴单抗（ustekinumab）。尽管这些生物制剂提高了治疗目标，但其局限性在于给药方式（皮下或静脉注射）以及大分子单克隆抗体引发的免疫原性问题。
JAK抑制剂是一类全新的小分子药物，可作用于细胞内，调节多种参与UC发病的促炎细胞因子的信号传导，因而可能产生更广泛的抗炎效果。作为首个获批的JAK1/3抑制剂，托法替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于对传统治疗或生物制剂应答不足、失应答或不耐受的中重度UC患者。除托法替尼外，文中表1还列出了多种在研JAK抑制剂，包括peficitinib（JAK1/3抑制剂）、filgotinib（JAK1抑制剂）、upadacitinib（JAK1抑制剂）、itacitinib（JAK1抑制剂）、SHR0302（JAK1抑制剂）、TD-1473（肠道选择性泛JAK抑制剂）、PF-06651600（JAK3抑制剂）和PF-06700841（TYK2/JAK1抑制剂）等，它们处于不同的临床开发阶段。
在托法替尼部分，作者首先回顾了一项II期剂量探索试验。该试验纳入194例中重度UC患者，随机接受安慰剂或托法替尼0.5 mg、3 mg、10 mg或15 mg每日两次（bid）治疗8周。主要终点为第8周临床应答，定义为Mayo总评分下降至少3分且至少30%，并伴有直肠出血子评分下降至少1分或绝对评分0或1。结果显示，安慰剂组临床应答率为42%，而托法替尼15 mg bid组达到78%（p<0.001）；3 mg、10 mg和15 mg bid组的临床缓解率均显著高于安慰剂组，分别为33%、48%和41%（安慰剂组为10%）。内镜缓解率在10 mg和15 mg bid组分别为30%和27%，显著高于安慰剂组的2%。此外，15 mg bid组在C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白水平及健康相关生活质量方面也显示出显著改善。
随后作者详细介绍了III期OCTAVE项目。该项目包括两个8周诱导试验（OCTAVE Induction 1和2）、一个52周维持试验（OCTAVE Sustain）以及一个开放标签扩展试验（OCTAVE Open）。在诱导试验中，患者按1:4随机接受安慰剂或托法替尼10 mg bid治疗。OCTAVE Induction 1中，托法替尼组第8周临床缓解率为18.5%，显著高于安慰剂组的8.2%（p=0.007）；OCTAVE Induction 2中分别为16.6%和3.6%（p<0.001）。在维持试验中，第52周临床缓解率在托法替尼5 mg bid组为34.3%，10 mg bid组为40.6%，而安慰剂组仅为11.1%（均p<0.001）。值得注意的是，无论患者既往是否使用过抗TNF药物，托法替尼的疗效均相似。此外，事后分析显示，托法替尼在治疗第3天即显著改善粪便频率、每日排便次数和直肠出血子评分，表明其起效迅速。
对于OCTAVE诱导试验中8周无应答的患者，可进入OCTAVE Open接受额外8周托法替尼10 mg bid治疗。结果表明，在第16周（即延长诱导后）共有74.0%的患者获得临床应答；其中72.9%在第52周维持临床应答，45.1%达到临床缓解，54.4%达到黏膜愈合。长期开放标签中期分析显示，诱导期后进入维持缓解并继续使用5 mg bid的患者，在第36个月时临床应答、临床缓解和黏膜愈合率分别为65.8%、55.9%和62.5%。对于在OCTAVE Sustain中接受安慰剂并出现治疗失败后再次接受托法替尼10 mg bid挽救治疗的患者，2个月时临床应答率为75.5%，临床缓解率为40.4%，黏膜愈合率为55.4%；12个月时仍分别有67.5%、43.4%和53.6%维持这些结局。此外，在维持治疗期间发生失应答并需从5 mg bid剂量升级至10 mg bid的患者中，剂量升级后12个月时64.9%重新获得临床应答，49.1%达到临床缓解，57.9%显示黏膜愈合。
在真实世界证据方面，文章列举了自2018年以来发表的七项队列研究。芝加哥大学的一项混合难治性队列纳入53例UC患者，第8周临床应答率为36%，临床缓解率为33%，无激素临床缓解率为26%。法国多中心队列研究纳入37例多药难治性UC患者，第24周无结肠切除生存率为76.9%，41%获得临床应答，32%达到无激素临床缓解。美国多中心队列纳入123例患者，第8周临床应答率按无应答者插补（non-responder imputation, NRI）计算为48.0%，临床缓解率为10.6%；6个月内黏膜愈合率按NRI为30.1%。多因素分析显示，生物制剂初治状态、女性性别和无基线激素使用与第8周临床应答显著相关。其他小型队列研究也报告了托法替尼在临床和内镜终点上的改善趋势。此外，Berinstein等报道了4例急性重度UC患者接受托法替尼10 mg每日三次联合激素治疗的初步经验，虽然显示出快速临床改善，但作者强调高剂量激素与托法替尼联用可能增加感染和静脉血栓栓塞风险，应视为禁忌。
在临床实践考虑方面，作者建议在启动托法替尼时应停用所有伴随免疫抑制剂，系统性激素应尽快减量。诱导方案为托法替尼10 mg bid持续8周，随后进行临床和内镜评估。若第8周有临床获益但未达内镜改善，可考虑延长诱导8周；若连续16周仍无应答，则应视为原发性无应答并停药。维持期出现复发时，可在充分沟通安全性风险后考虑暂时性剂量优化至10 mg bid。
在其他JAK抑制剂部分，peficitinib的IIb期试验纳入219例患者，尽管未观察到明确的剂量-反应关系，但150 mg每日一次组临床缓解率（27.3%）和黏膜愈合率（45.5%）均显著高于安慰剂组（7.0%和18.6%）。upadacitinib的IIb期U-ACHIEVE试验显示，15 mg及以上剂量组第8周临床缓解率显著高于安慰剂；组织学改善和缓解率也显著更高，其中45 mg组组织学缓解率达41.1%，提示upadacitinib可能具有超越临床和内镜终点的组织学疗效。TD-1473是一种肠道选择性泛JAK抑制剂，其I期试验显示临床应答和内镜改善呈剂量相关趋势，且全身暴露量远低于托法替尼。Filgotinib的SELECTION试验已完成中期无效性分析，独立数据监测委员会建议继续推进至III期。PF-06651600和PF-06700841的II期试验正在进行中。BMS-986165是一种口服TYK2变构抑制剂，已在银屑病中显示疗效，并在UC和克罗恩病的II期试验中接受评估。
文章最后讨论了JAK抑制剂相较于生物制剂的优势，包括口服给药、半衰期短、起效快和肠道生物利用度高。然而，每日口服给药可能影响依从性，而部分新药采用每日一次给药可能改善依从性。网络荟萃分析提示托法替尼在维持期临床缓解率方面具有优势，而英夫利西单抗在诱导期更优。剂量-暴露-疗效关系提示高剂量与更高的缓解率相关，但不良事件也呈剂量依赖性，因此限制了高剂量和延长诱导的广泛应用。组织学缓解作为UC治疗目标日益受到关注，upadacitinib表现出组织学改善作用，而TD-1473未显示类似效果，提示该效应并非所有JAK抑制剂均具备的类效应。
该综述的价值在于系统梳理了托法替尼从II期到III期及真实世界应用的完整疗效证据链，并对多种在研JAK抑制剂进行了横向比较，为临床医生选择中重度UC治疗方案提供了重要的循证参考。同时，文章指出未来需要头对头随机试验直接比较不同JAK抑制剂及生物制剂的疗效与安全性，并强调了对治疗应答预测标志物的需求。