Kailei Nong, Qingyang Shi, Xinran Xie 以及来自四川大学华西医院、北京大学、麦克马斯特大学、莱斯特大学、都柏林大学学院等众多国际机构的合作者，于2026年在 BMJ (bmj 2026;394:e372161) 上发表了题为 “Comparative effects of drugs for adults with overweight or obesity: systematic review and network meta-analysis” 的研究。通讯作者为四川大学华西医院的 Sheyu Li。
研究背景
肥胖是全球重大的公共卫生挑战，影响超过8.9亿成年人，每年导致约400万人死亡。近年来，以胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂和新型多重激动剂（如替尔泊肽）为代表的高效减重药物不断涌现，治疗格局迅速改变，但随之而来的是急剧增长的医疗支出。然而，仅凭体重下降作为衡量治疗成功的标准可能过于简化了获益与危害，并强化了体重污名化。患者及其他利益相关方越来越强调体重之外结局的重要性，包括死亡率、心血管和肾脏事件、生活质量、治疗负担和功能状态，这些结局也是卫生技术评估和医保决策的核心。
尽管已有网络荟萃分析（network meta-analysis）报道了减重药物的比较效果，但既往研究主要聚焦于已获批药物和减重结局，且缺乏透明、全面的证据确定性评估，导致在更广泛的获益与风险平衡方面存在不确定性。因此，本研究旨在对所有可用的成人超重或肥胖治疗药物，在一系列患者重要结局上进行全面的比较，并使用“推荐分级的评估、制定与评价”（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation, GRADE）框架来评估证据质量，为临床医生、患者和政策制定者提供决策依据。
研究设计与方法
本研究是一项系统综述和网络荟萃分析，遵循PRISMA和PRISMA-NMA报告规范，并在PROSPERO注册（CRD42024507993）。研究团队系统检索了Ovid MEDLINE、Embase和Cochrane Library数据库，截止日期为2025年11月12日，并补充检索了相关系统综述的参考文献列表。
研究的纳入标准为：纳入超重或肥胖成年人（无论有无心血管或代谢并发症）的随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）；比较一种候选减肥药与单纯生活方式干预、安慰剂或另一种候选药物；药物治疗持续时间至少12周，并至少报告一个预设的感兴趣结局。排除了交叉设计、准随机试验、非固定剂量复方药物组合以及主要基于精神疾病诊断的参与者等。
经过两名研究者独立筛选和全文评估，最终纳入了262项符合标准的试验，共计99,791名参与者，评估了19种不同的药物。研究团队使用标准化的提取表格，由两名研究者独立提取研究特征、参与者信息和结局数据，并由高级研究者裁决分歧。纳入分析的获益结局包括：体重变化百分比、脂肪量变化百分比、生活质量评分、腰围绝对变化、以及达到体重下降≥5%、10%、15%和20%的参与者比例。安全性结局包括：瘦体重变化百分比、全因死亡、心肌梗死、脑卒中、心力衰竭、心衰住院、肾衰竭、肾脏疾病进展等事件，以及因不良事件停药、胃肠道不良事件、疲劳、胆囊相关疾病和自杀事件等。研究使用修订版的Cochrane随机试验偏倚风险工具（RoB-2）对每项纳入研究的结局水平进行评估。
在数据整合与分析中，对于无假设剂量-反应关系的结局，采用频率学派随机效应网络荟萃分析（frequentist random effects network meta-analysis）；对于假设存在剂量-反应关系的结局，包括体重变化百分比、腰围变化、达到特定减重阈值比例、因不良事件停药和胃肠道不良事件，则采用贝叶斯部分剂量-反应网络荟萃回归（Bayesian partial dose-response network meta-regression）。该回归方法采用两步法，先通过配对剂量-反应荟萃回归确定具有显著剂量-反应关系的药物，再将药物建模为关于剂量比的对数线性回归，同时将无剂量-反应关系的药物建模为标准随机效应网络荟萃分析。此外，研究还进行了包括基线肥胖严重程度、2型糖尿病状态、身体成分评估方法等预设亚组分析，并使用“效应修饰分析可信度评估工具”（ICEMAN）来评估亚组效应的可信度。在缺乏中高度可信亚组效应的情况下，研究推断相对效应一致，并将结果合并。
证据确定性评估严格遵循GRADE框架，采用最小背景化框架（minimally contextualised framework）将干预措施分类为“最有效/有害”或“中等有效/有害”。预设的最小重要差异（minimally important differences）包括：体重和脂肪量变化5%，生活质量评分10分（基于SF-36量表），腰围4厘米等。以单纯生活方式干预作为参照组，合并所有明确报告仅进行生活方式干预的试验的对照组事件发生率估计基线风险，并推算1年期的绝对效应。
主要研究结果
研究获得了关于减重效果、心血管与死亡风险、不良事件等多方面的详尽结果。
在体重和腰围方面，与单纯生活方式干预相比，具有中或高确定性证据支持，且减重幅度最大的药物是替尔泊肽（tirzepatide，平均差异-14.9%，95%置信区间-16.0%至-13.9%）和卡格列肽-司美格鲁肽复方制剂（cagrilintide-semaglutide，又称为cagrisema，-14.8%，-16.9%至-12.7%）。处于中等有效梯队的药物包括口服司美格鲁肽（oral semaglutide，-10.9%）、奥格列普隆（orforglipron，-9.9%）、皮下注射司美格鲁肽（subcutaneous semaglutide，-9.8%）和芬特明-托吡酯（phentermine-topiramate，-8.1%）。新近涌现的药物如依可诺格鲁肽（ecnoglutide）、玛祖度肽（mazdutide）和瑞他曲肽（retatrutide）可能显示出相似或更大幅度的减重效果（13.1%-14.6%），但证据确定性为极低至低。腰围的减少趋势与体重变化一致，替尔泊肽（-11.0 cm）和cagrisema（-10.7 cm）效果最显著。
在死亡率和心血管结局上，皮下注射司美格鲁肽是唯一表现出减少全因死亡风险（风险比0.81，95%置信区间0.72至0.93，高确定性）和心肌梗死风险（0.72，0.61至0.85，高确定性）的药物。在心力衰竭方面，皮下注射司美格鲁肽（0.43，0.21至0.84）和替尔泊肽（0.49，0.27至0.88）均显著降低了风险，而替尔泊肽还降低了心衰住院风险（0.47，0.24至0.91）。值得注意的是，司美格鲁肽对脑卒中风险无明显影响。在肾脏结局上，司美格鲁肽可能降低肾脏疾病进展的风险（风险比0.80，95% CI 0.65至0.98，中等确定性）。然而，没有任何药物被证实能令人信服地减少肾衰竭。
令人关注的是，尽管取得了显著的体重下降，所有药物在1年时均未产生具有临床重要意义的生活质量改善。在纳入生活质量数据的43项试验（45,663名参与者）中，药物组的生活质量评分变化均小于预设的最小重要差异10分（所有平均差异分）。
在安全性方面，研究明确揭示了获益与风险的并存关系。减重效果越显著的药物，往往伴随更高的停药率和不良事件。中到高确定性证据显示，因不良事件导致的停药风险最高的药物为奥格列普隆（风险比4.2）、纳曲酮-安非他酮（2.3）、利拉鲁肽（2.2）、芬特明-托吡酯（2.2）、cagrisema（2.1）和口服司美格鲁肽（1.9）。胃肠道不良事件发生率最高的则是纳曲酮-安非他酮（发病率比4.2）、口服司美格鲁肽（3.6）、奥格列普隆（3.2）和替尔泊肽（3.1）。疲劳风险的增加尤为突出，其中纳曲酮-安非他酮导致的风险比高达8.9（绝对风险每1000人增加331例），奥格列普隆和cagrisema的风险比也分别达到3.4和3.2。此外，替尔泊肽虽能最大程度地减少脂肪量（-25.7%），但同时也会造成最大程度的瘦体重损失（-8.3%）；皮下注射司美格鲁肽同样会导致显著的瘦体重降低（-5.8%）。
在亚组分析中，研究发现皮下注射司美格鲁肽在随访时间更长的试验中可能产生更大的体重和腰围减少，该亚组效应具有中等可信度。对于其他基于基线特征（如肥胖严重度、糖尿病状态）的预设亚组，未发现可信的差异。多项敏感性分析均证实了主要结果的稳健性。
研究结论与价值
该研究得出结论，在成人超重或肥胖的治疗药物中，替尔泊肽和卡格列肽-司美格鲁肽复方（cagrisema）能带来最大幅度的体重下降，且这一效果不受糖尿病状态影响。然而，更大的获益通常伴随着更大的伤害、治疗负担和停药风险，且治疗效果在停药后无法维持。皮下注射司美格鲁肽是目前拥有最强证据支持其降低全因死亡率和主要心血管事件的药物。研究强调，由于药物成本高昂且可能需长期使用，审慎的患者选择和严格的风险分层对于最大化临床获益和成本效益至关重要。药物治疗应与生活方式干预及旨在保护瘦体重（肌肉质量）的策略相结合。
这项研究的科学价值在于，它通过严谨的GRADE系统，对当前所有可用及新兴减肥药在一系列患者重要结局上的获益与风险进行了迄今为止最全面的比较和确定性评级，填补了既往荟萃分析仅关注体重而忽略心血管、肾脏、生活质量和瘦体重损失等关键结局的空白。其应用价值直接体现在为全球临床实践指南（如世界卫生组织的相关指南）、医保支付决策和临床共同决策提供了高强度且即时可用的证据基础。研究者提出，肥胖药物治疗领域变化迅速，非常适合采用“动态证据”（living evidence）方法，即持续更新的动态系统综述和网络荟萃分析，以支撑动态临床指南，提高证据向实践转化的效率。
研究亮点
本研究的亮点集中体现在几个方面：第一，其综合评估的广度与深度，不仅纳入了19种药物，还同时评价了减重、心脑血管、肾脏、生活质量和多种不良事件等24个结局。第二，方法学的严谨性，运用先进的贝叶斯部分剂量-反应网络荟萃回归，精细揭示了剂量对效果的影响，并系统应用GRADE分类法，将药物按效益和危害程度分层，直观呈现了获益-风险的权衡。第三，揭示了几个关键但常被忽视的临床洞见，例如，大规模的体重下降并未转化为有临床意义的生活质量改善，且强效药物导致的瘦体重损失可能对老年或虚弱人群构成潜在顾虑。第四，通过心血管结局试验的数据，首次为特定药物提供了降低死亡率和心肌梗死风险的高确定性证据，为临床优先选择提供了科学依据。