本文由Wen-Chin Huang、Aya Zucca、Jenna Levy和Damon T. Page等作者共同完成，发表于2020年7月14日的《Cell Reports》期刊。该研究主要探讨了内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mpfc）与基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, bla）之间的子环路在调控社会行为中的作用，特别是这些环路如何编码情感效价（valence）并影响社会趋避行为（social approach-avoidance behavior）。

研究背景

社会行为是动物和人类生存与繁衍的重要组成部分，而情感效价（即对社交互动的积极或消极体验）在社会行为中起着关键作用。前额叶皮层和杏仁核是处理社交信息和情感效价的重要脑区，但关于mpfc到bla的特定子环路如何参与社会趋避行为的机制尚不清楚。此前的研究表明，mpfc的神经元活动增加会损害社交互动，而mpfc的不同亚区（如前边缘皮层prelimbic cortex, pl和边缘下皮层infralimbic cortex, il）在行为调控中可能具有不同的功能。本研究旨在揭示mpfc到bla的特定子环路如何调控社会趋避行为，并探讨这些环路在情感效价编码中的作用。

研究方法

研究采用了多种神经科学技术，包括逆行标记（retrograde labeling）、化学遗传学（chemogenetics）和光遗传学（optogenetics）等方法，具体步骤如下：

1. 逆行标记与神经元活性检测
   通过将犬腺病毒（cav2-cre）注射到bla中，并在pl或il中注射依赖Cre的mCherry表达病毒，标记bla投射的pl或il神经元。随后，通过检测c-fos（神经元活性标记物）的表达，量化这些神经元在社交暴露后的激活情况。结果显示，il-bla神经元在社交暴露后比pl-bla神经元更活跃。

2. 化学遗传学调控
   通过在pl或il中注射依赖Cre的兴奋性或抑制性DREADDs（designer receptors exclusively activated by designer drugs），特异性调控pl-bla或il-bla环路的活性。实验发现，激活pl-bla环路或抑制il-bla环路会损害小鼠的社交行为。

3. 光遗传学调控
   使用光遗传学技术，通过闭环光刺激（closed-loop optogenetic stimulation）在社交互动期间精确激活pl-bla环路。结果显示，持续激活pl-bla环路会显著损害小鼠的社交偏好，并诱导行为回避（behavioral avoidance）。此外，通过实时位置偏好（real-time place preference, rtpp）实验，进一步证实了pl-bla环路的激活会引发负性情感效价。

4. 负性效价编码环路的再激活
   使用FosTRAP小鼠，标记在足部电击（foot shock）期间激活的pl-bla神经元，并在社交互动期间通过光遗传学再激活这些神经元。结果显示，再激活这些负性效价编码的pl-bla神经元会显著损害小鼠的社交行为。

研究结果

1. il-bla神经元在社交暴露中更活跃
   通过c-fos标记，发现il-bla神经元在社交暴露后比pl-bla神经元更活跃，表明il-bla环路在社交行为中可能发挥更重要的作用。

2. pl-bla环路的激活损害社交行为
   化学遗传学实验表明，激活pl-bla环路会显著损害小鼠的社交偏好，而抑制pl-bla环路则不会影响社交行为。

3. il-bla环路的抑制损害社交行为
   抑制il-bla环路会显著损害小鼠的社交行为，而激活il-bla环路则不会影响社交行为。

4. 光遗传学激活pl-bla环路诱导行为回避
   通过闭环光刺激，持续激活pl-bla环路会显著损害小鼠的社交偏好，并诱导行为回避，表明pl-bla环路编码了负性情感效价。

5. 负性效价编码环路的再激活损害社交行为
   再激活在足部电击期间激活的pl-bla神经元会显著损害小鼠的社交行为，进一步证实了pl-bla环路在负性情感效价编码中的作用。

结论

本研究揭示了mpfc到bla的特定子环路在调控社会趋避行为中的重要作用。pl-bla环路编码了负性情感效价，其激活会损害社交行为并诱导行为回避，而il-bla环路则可能在社交行为中发挥相反的作用。这些发现为理解情感效价编码的神经机制提供了新的见解，并为自闭症谱系障碍（ASD）等精神疾病的治疗提供了潜在的神经环路靶点。

研究亮点

1. 化学遗传学激活pl-bla环路损害社交偏好
   通过化学遗传学方法，首次证明了pl-bla环路的激活会显著损害小鼠的社交行为。

2. 光遗传学激活pl-bla环路诱导行为回避
   通过闭环光刺激，揭示了pl-bla环路在负性情感效价编码中的关键作用。

3. 负性效价编码环路的再激活损害社交行为
   通过FosTRAP小鼠，首次证明了负性效价编码的pl-bla神经元在社交行为调控中的重要作用。

研究意义

本研究不仅揭示了mpfc到bla的特定子环路在情感效价编码和社会行为调控中的重要作用，还为理解精神疾病的神经机制提供了新的视角。特别是，pl-bla环路的负性效价编码机制可能为自闭症谱系障碍等疾病的治疗提供了新的思路。此外，研究中使用的高精度光遗传学技术为未来神经环路研究提供了重要的方法学参考。

其他有价值的内容

本研究还探讨了mpfc到bla环路的进化保守性，表明这些环路在啮齿类、非人灵长类和人类中均具有相似的功能。这为跨物种研究情感效价和社会行为的神经机制提供了重要的理论支持。