本研究由James M. Roe等人完成，主要作者来自挪威奥斯陆大学心理系终身脑与认知变化研究中心（Center for Lifespan Changes in Brain and Cognition, LCBC）及奥斯陆大学医院放射与核医学科，合作单位包括加州大学伯克利分校神经科学系、Akershus大学医院神经科等。论文发表于*Nature Neuroscience*，于2026年在线发表，题为“Cortical thickness changes precede high levels of amyloid by at least 7 years”。

该研究属于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）影像生物标志物领域。目前AD已被定义为一种生物学实体，即只要脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）沉积达到足够高的水平，即使没有认知症状也可诊断为AD。长期以来，Aβ正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）阳性的出现被视为最早的影像学标志物，而磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）所显示的脑结构改变则被认为发生在Aβ升高之后。然而，Aβ-PET只能检测到已经聚集成斑块的Aβ，对于此前发生的生物学过程无法反映。近年来一些横断面和纵向研究提示，在Aβ阳性但tau蛋白仍为阴性的临床前期AD个体中，某些皮层区域反而比Aβ阴性个体更厚或萎缩更慢，这暗示在Aβ达到PET可检测阈值之前可能存在一个皮层相对增厚阶段。为了验证这一假设，作者利用三个认知健康队列的纵向MRI和Aβ-PET数据，专门分析那些在随访中由Aβ阴性转为阳性的个体在转换之前数年甚至更早的皮层厚度变化轨迹。

研究的数据来源包括挪威奥斯陆的LCBC队列、美国加州伯克利老龄化队列研究（Berkeley Aging Cohort Study, BACS）以及阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）中的认知正常对照。总样本包含1051人的4570次MRI扫描，其中691人还拥有共1684次Aβ-PET扫描。根据Aβ-PET结果，研究者定义了77名Aβ转换者（即首次PET为Aβ阴性、末次PET为Aβ阳性，且中间无逆转）和412名始终保持Aβ阴性的对照者。每名转换者的PET次数为2至7次，MRI次数最多可达14次；Aβ阴性组PET次数为1至7次，MRI最多12次。研究通过FreeSurfer纵向处理流程提取了基于Desikan-Killiany图谱的70个双侧皮层厚度指标，包括68个脑区加双侧半球平均厚度。

分析的核心策略是“时间截断”。对于每名转换者，研究者计算每次MRI与其首次Aβ阳性PET之间的时间差，然后设定不同截断点（x = 1至10年），剔除距离首次Aβ阳性扫描x年以内的所有MRI，仅保留在Aβ转阳之前至少x年的MRI数据来估计皮层厚度轨迹。每名转换者在各截断点至少保留2次MRI。然后，研究者使用广义加性混合模型（generalized additive mixed models, GAMMs）对年龄进行平滑建模，同时校正性别、扫描仪场强、队列和颅内体积。模型纳入所有可用的纵向MRI数据以增强对个体轨迹的估计能力，并从中提取每个受试者的随机截距（代表相对于年龄的基线皮层厚度水平）和随机斜率（代表皮层厚度随年龄的变化速度）。随后，以这些个体化的斜率和截距作为结局变量，使用线性模型比较转换者与Aβ阴性组的差异，校正变量包括平均年龄、性别、队列、MRI次数及首次与末次MRI之间的时间间隔。第二组模型额外校正了定量Aβ水平，即个体在首次Aβ阳性之前所有PET扫描的平均Centiloid值。

结果显示，在后续转为Aβ阳性的个体中，皮层厚度显著高于Aβ阴性者，且随年龄的变薄速度显著更慢。这种差异在最早可在首次Aβ阳性PET之前至少7年的MRI数据中检测到，部分效应甚至在10年截断点仍可观察到。显著差异主要集中在额叶皮层，包括左侧额上回、额中回喙部等区域。错误发现率（false discovery rate, FDR）校正后仍有大量脑区显著，且几乎所有显著效应均为正值，即转换者皮层更厚或变薄更慢。当额外校正定量Aβ水平后，许多区域效应虽有所减弱但仍存在，提示这些厚度差异并非完全由已出现的Aβ负荷驱动。皮层下结构未显示显著组间差异。敏感性分析表明，在匹配年龄和随访时间、仅使用1.5T扫描、使用不同MRI预处理方法、排除只有单次PET的个体、去除潜在离群值以及使用排列检验处理方差不齐等条件下，结果保持一致。这表明样本量不均衡、扫描场强或处理流程等因素不太可能解释所观察到的组间差异。

为了区分厚度水平和变化速度的贡献，研究者进一步运行了只含随机截距的模型以及张量平滑交互模型（tensor smooth interaction models, t2 slopes）。只含截距的模型显示，转换者在转阳前多年即已具有更厚的皮层，尤其在额叶区域，提示存在基线厚度差异。而t2模型在更精细地分离水平和变化后，仍显示转换者在首次Aβ阳性前8年以上的MRI中纵向变薄显著更慢，支持该效应确实包含真正的纵向变化成分。不过，在校正Centiloid值后，变化成分的效应减弱更明显，说明纵向变薄减慢可能部分反映了正在出现的Aβ病理过程，而基线更厚的皮层则可能更独立于Aβ。

此外，研究者还进行了预测性分析，即基于每名转换者的Centiloid轨迹估计其达到Aβ阳性的预测年龄，并以该预测时间为截断点重新分析。由于部分LCBC参与者的两次PET相隔较远，其预测转阳时间可能远早于实际观察时间。在排除LCBC后，结果在BACS和ADNI转换者中依然稳健。使用预测Aβ阳性时间的分析显示，皮层厚度水平和斜率的组间差异在末次MRI距离预测转阳时间超过7年时仍可检测。

空间重叠分析方面，研究者通过基于置换的spin检验考察了皮层厚度效应图谱与Aβ沉积模式之间的空间对应关系。结果显示，厚度效应图谱与转换者及独立ADNI轻度认知障碍或AD患者中的Aβ沉积图谱存在中等但显著的空间重叠，尤其是在仅使用1.5T扫描以及侧重于纵向变化成分的模型中重叠更强。进一步的时间轨迹分析发现，在Aβ沉积较高的区域，转换者在接近Aβ阳性阈值前后表现出相对的皮层增厚，而在低Aβ区域未见此现象。Aβ变化的时间顺序与厚度变化的时间顺序在显著脑区中呈现正相关，提示区域性的厚度变化时间进程与Aβ积累的时空进展大致平行，且最早出现厚度差异的区域往往也是Aβ最早积累的区域。

在讨论中，作者提出了几种可能解释。第一，皮层增厚可能反映了对亚阈值Aβ沉积的神经免疫反应，例如小胶质细胞和星形胶质细胞激活，这在动物模型和脑脊液标志物研究中已有间接支持。第二，Aβ斑块本身作为占位性病变可能直接导致MRI测量的皮层厚度增加。第三，转换者可能在发育期或生命早期即具有更厚的额叶皮层，构成一种预先存在的脑储备或保护因素。第四，也不能排除皮层增厚是Aβ积累之前即已启动的独立生物学过程。研究结果与近年抗Aβ药物试验中观察到的“假性萎缩”现象相呼应，即清除Aβ后治疗组出现更明显的脑体积下降，提示治疗前的脑体积增加可能部分源于Aβ相关过程。

该研究的科学价值在于，它利用纵向数据在真正发生Aβ-PET转阳之前的MRI中检测到皮层厚度变化，从而挑战了Aβ-PET是最早期AD影像标志物的传统观点。研究提出，在现有PET检测阈值之下，可能存在一个可被MRI捕捉到的皮层增厚阶段，这对理解AD最早的生物学事件序列具有重要意义。此外，该发现对以MRI脑体积或皮层厚度作为抗Aβ药物试验终点的做法提出了方法学警示，提示在解释治疗相关脑体积变化时需要考虑Aβ清除引起的反向效应。研究的主要亮点包括：专门聚焦于Aβ转换前数年以上的MRI数据而非仅比较Aβ阳性和阴性组；使用了三个独立队列的密集纵向MRI数据；通过多种敏感性分析和统计模型将厚度水平与变化速度尽量分离；以及将皮层厚度变化的时间顺序与Aβ沉积的时空进程进行比对，提供了较强的时间维度的证据链。