关于阿尔茨海默病与帕金森病外周生物标志物早期检测研究前沿的综述报告
作者与来源 本文《Peripheral biomarkers for early detection of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases》由Thein Than Htike、Sachin Mishra、Sundramurthy Kumar、Parasuraman Padmanabhan和Balázs Gulyás共同撰写，所有作者均来自新加坡南洋理工大学李光前医学院。该综述文章于2018年7月在线发表于《Molecular Neurobiology》期刊第56卷第2256-2277页。
综述主题与背景 本文是一篇关于神经退行性疾病早期检测领域的系统性综述，核心主题是探索并总结用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）早期检测的外周生物标志物（Peripheral Biomarkers）。文章撰写的背景源于当前临床实践与研究的重大挑战：尽管神经学领域在过去几十年取得了进展，但AD和PD等主要神经退行性疾病的早期、明确诊断仍十分困难。目前，诊断在很大程度上依赖于临床症状和昂贵的神经影像学检查，而中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）生物标志物（如脑脊液检测）存在侵入性（如需要腰椎穿刺）、获取不便、解读复杂等局限性。因此，开发非侵入性、易于获取、高灵敏度与特异性的外周生物标志物，以实现早期诊断、鉴别诊断和疾病进展监测，已成为该领域的迫切需求和主要研究方向。本文旨在全面梳理和评述在该方向上的最新研究进展与潜在生物标志物。
主要论点与论据 论点一：外周生物标志物研究具有重要临床价值和科学逻辑基础。 文章开篇即阐述了从外周组织中寻找生物标志物的合理性。神经退行性疾病（如AD、PD）的病理过程并不仅限于大脑，它们被发现能够影响CNS之外的外周组织。越来越多的证据表明，代谢和生化途径的异常在疾病早期即可在外周组织（如皮肤、血细胞、眼睛）中出现。这些外周组织能够反映大脑的认知和生物学变化，并可能区分疾病状态与正常衰老。因此，开发以外周组织为靶标的生物标志物，为早期、非侵入性诊断提供了极具吸引力的替代方案。一个理想的早期诊断生物标志物应对初始的神经系统变化敏感且特异，并能区分疾病状态与正常衰老。
论点二：针对阿尔茨海默病，多种外周生物标志物来源已被广泛研究，展现出潜力但结果尚需统一。 本文用了大量篇幅详细综述了AD相关的外周生物标志物研究，并分门别类进行了总结： * 血细胞生物标志物： 研究发现AD患者的外周血细胞存在一系列异常。 * 红细胞（RBCs）： 蛋白激酶C（Protein Kinase C, PKC）的构象在AD患者红细胞中发生改变，而这一现象在非痴呆的PD患者中未发现，提示其可能具有一定的疾病特异性【引用文献9】。 * 白细胞（WBCs）： 在AD和轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者中，糖原合酶激酶-3（Glycogen Synthase Kinase-3, GSK-3）的蛋白亚型总量增加，但其活性反而降低【引用文献10】。GSK-3活性与AD核心病理蛋白Aβ和tau的生成与磷酸化密切相关，因此监测其活性变化有望成为早期诊断指标。 * 血小板： 多项研究一致报告AD患者血小板中淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）的代谢通路发生改变，具体表现为β-分泌酶（BACE1）活性和Aβ水平升高，而α-分泌酶（ADAM10）活性和特定APP亚型比例（120-130kDa与110kDa之比）下降【引用文献14, 15, 16】。降低的APP比例尤其在常染色体显性遗传AD（ADAD）突变携带者中显著，并与大脑淀粉样蛋白沉积呈负相关，显示出作为外周生物标志物的潜力。 * 血浆/血清中的生物标志物： * 微小RNA（MicroRNAs, miRNAs）： miRNAs是一类稳定的、可在体液中检测的非编码小RNA。文章列举了多项研究，发现AD患者血清或血浆中特定miRNAs的表达谱发生改变。例如，血清外泌体中miR-384上调，而miR-193b下调【引用文献20】；血清中miR-501-3p下调【引用文献22】；血浆中miR-125b和miR-181c下调【引用文献23】。这些变化与患者脑内的病理事件相关联，因此循环miRNAs是极具前景的AD血液生物标志物候选者。 * 蛋白质组学（Proteomics）研究： 通过质谱等技术分析血浆蛋白质谱，研究人员试图寻找AD特异的蛋白标志物。例如，一项研究发现了18种与细胞信号传导相关的炎症蛋白，能将近90%的准确率区分AD患者与非痴呆对照【引用文献33】。其他研究报道了AD患者血浆中补体因子H（CFH）前体和α2-巨球蛋白（alpha-2-macroglobulin）水平升高【引用文献36】，以及α1-抗胰蛋白酶（alpha-1-antitrypsin）水平升高【引用文献37】。然而，关于血浆Aβ（Aβ40和Aβ42）水平的研究结果不一，在横断面研究中与对照差异不显著，但在纵向研究中显示其在疾病早期可能升高、晚期下降的趋势【引用文献26, 27】。这些不一致性提示单一的Aβ血浆检测可能不够可靠，需要结合其他指标或进行动态监测。 * 眼部生物标志物： 眼睛作为CNS的延伸，是研究神经退行性病变的理想窗口。 * 晶状体： 一些研究在AD患者和唐氏综合征患者的晶状体中发现了Aβ沉积，其聚集模式（主要位于晶状体纤维细胞胞质及核上区）与大脑病理存在关联【引用文献44, 45】。有研究尝试使用特定荧光配体结合激光扫描技术检测晶状体中的Aβ，发现AD患者信号是对照组的两倍【引用文献46】。但也有研究未能重复此发现，或认为其水平很低【引用文献47, 48】，因此晶状体作为生物标志物的可行性仍存争议。 * 视网膜： 多项研究使用光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）发现，AD患者的视网膜神经纤维层（Retinal Nerve Fiber Layer, RNFL）厚度变薄，尤其在鼻上象限较为显著【引用文献50-55】。此外，还观察到视网膜血管直径变窄、血流减少【引用文献50, 56, 58】。组织学研究也报告了AD患者视网膜神经节细胞（Retinal Ganglion Cells, RGCs）的退行性变和树突完整性降低【引用文献59-63】。这些发现提示，无创的视网膜成像技术（如OCT和视网膜血管分析）有望成为监测AD神经损伤的生物标志物工具。 * 皮肤成纤维细胞生物标志物： 皮肤成纤维细胞易于通过活检获取，并可进行体外培养和功能测试。 * 细胞信号通路： 研究发现，AD患者的皮肤成纤维细胞在受到缓激肽（Bradykinin）刺激后，细胞外信号调节激酶1/2（Extracellular-signal-regulated kinases 1/2， ERK1/2）的磷酸化模式出现异常。基于此开发的“AD生物标志物指数（AD-index）”在一项包含尸检验证的研究中显示出高达97%的敏感性和100%的特异性，远高于当时的临床诊断准确性【引用文献66, 67】。 * 钙离子（Ca2+）稳态： AD患者皮肤成纤维细胞的钙离子稳态和信号传导存在紊乱，表现为静息钙水平改变以及对缓激肽或钾离子通道阻滞剂四乙胺（TEA）刺激的钙反应异常【引用文献68-77】。这些功能测试为AD的体外诊断提供了另一种思路。
论点三：针对帕金森病，α-突触核蛋白（α-synuclein）在外周组织的病理沉积是研究核心，同时其他血液标志物也受到关注。 * 外周组织中的α-突触核蛋白病理： PD的核心病理特征是错误折叠的α-突触核蛋白在中枢及外周神经系统形成路易小体（Lewy bodies）。文章综述了在PD患者多个外周组织中发现α-突触核蛋白病理的证据： * 唾液腺： 在PD患者的颌下腺组织活检中，通过免疫组化可检测到磷酸化α-突触核蛋白阳性的神经纤维，阳性率可达75%【引用文献98】。 * 胃肠道： 在结肠（升结肠、降结肠、乙状结肠）黏膜下神经丛的活检组织中，多项研究报道了较高比例的PD患者存在路易神经突或磷酸化α-突触核蛋白沉积，而对照组则无此发现【引用文献104-107】。这支持了PD病理可能起源于外周神经系统并沿迷走神经向上传播的“Braak假说”。 * 心脏与周围神经： 在心脏交感神经、心外膜神经以及咽部感觉神经中也检测到了α-突触核蛋白的聚集【引用文献109-113】。这些发现为通过相对易于接近的外周组织进行病理诊断提供了可能。 * 血液中的生物标志物： * α-突触核蛋白及其形式： 除了脑脊液，血液中的α-突触核蛋白也是研究重点。研究不仅关注其总水平，更关注其病理形式，如寡聚体（oligomeric forms）和磷酸化形式（phosphorylated at Ser129）。一些研究报道PD患者血浆中α-突触核蛋白寡聚体水平显著升高【引用文献90】，或特定磷酸化形式有升高趋势【引用文献89】。然而，不同研究间结果存在差异，标准化检测方法是当前挑战。 * 其他血液标志物： * DJ-1蛋白： 虽然总DJ-1水平在PD患者血液中变化不一致，但对其翻译后修饰（Post-translational Modifications, PTMs）亚型的研究发现，晚期PD患者的4-羟基壬烯醛（HNE）修饰的DJ-1亚型水平升高，可能作为疾病进展的标志物【引用文献118】。 * 尿酸（Uric Acid）： 大量流行病学和临床研究表明，较高的血清尿酸水平与较低的PD发病风险相关，提示尿酸可能具有神经保护作用，其水平可作为PD风险或预后的潜在生物标志物【引用文献119-127】。 * 表皮生长因子（Epidermal Growth Factor, EGF）与载脂蛋白A-I（Apolipoprotein A-I, ApoA-I）： 研究发现，血浆EGF水平较低与PD患者认知功能下降风险增加相关【引用文献128, 129】。而血浆ApoA-I水平较低则与PD发病年龄较早、以及多巴胺转运体（DAT）成像显示的纹状体多巴胺能缺损更严重相关【引用文献130, 131】。 * 眼部生物标志物： 类似于AD，OCT研究也发现PD患者的RNFL厚度较健康对照变薄，并且这种变薄可能随疾病进展而加重【引用文献143-150】。视网膜多巴胺的缺失也可能与PD的视觉症状有关。
论点四：当前外周生物标志物研究充满希望但仍面临挑战，未来需要更多探索与验证。 在讨论部分，作者总结了现状。虽然大量研究揭示了AD和PD患者多种外周组织存在可测量的异常，为早期无创诊断带来了希望，但许多研究结果仍存在不一致甚至矛盾之处。造成这些差异的原因可能包括：生物标志物检测方法的标准化不足、实验室条件差异、样本采集与处理流程不统一、研究人群的选择偏倚、疾病严重程度的异质性等【引用文献154】。例如，关于血浆Aβ、晶状体Aβ以及部分miRNAs的研究，不同团队的报告结论不一。因此，目前尚缺乏公认的、确定性的单一外周生物标志物可用于AD或PD的早期临床诊断。
综述的意义与价值 本综述的系统性价值在于： 1. 全面梳理与整合： 文章首次将AD和PD这两种最主要神经退行性疾病的外周生物标志物研究进展置于同一框架下进行系统性的比较与综述，涵盖了从血液、唾液、皮肤、胃肠道到眼睛等多种生物样本来源，从蛋白质、核酸到细胞功能等多种检测维度，为读者提供了该领域一幅极为全面的“地图”。 2. 突出临床转化导向： 全文紧紧围绕“早期检测”和“非侵入性”这两个核心临床需求展开，清晰地阐述了从外周寻找生物标志物的科学逻辑和现实必要性，强调了其未来在人群筛查、早期诊断和疾病监测中的应用潜力。 3. 指出现状与挑战： 文章不仅报告了积极发现，也客观地指出了当前研究中存在的矛盾结果和局限性。这种批判性的视角有助于研究者认清现状，明确未来研究需要克服的关键障碍，如大规模验证、检测标准化、生物标志物组合的探索等。 4. 启发未来研究方向： 通过对现有成果的总结和不足的分析，本文为后续研究指明了方向，例如：需要更多前瞻性纵向研究以验证生物标志物的预测价值；开发高灵敏度、高特异性的检测技术以区分蛋白质的不同病理形态；探索多种生物标志物组合（Panel）以提高诊断准确率；利用人工智能分析多组学数据以发现新的标志物等。
这篇发表于《Molecular Neurobiology》的综述文章，以其详实的内容、清晰的结构和批判性的视角，成为了解阿尔茨海默病与帕金森病外周生物标志物研究前沿不可或缺的重要文献。它既展示了该领域令人鼓舞的进展，也冷静地揭示了迈向临床广泛应用所必须跨越的鸿沟，对神经科学、临床神经病学以及转化医学领域的研究者具有重要的参考价值。