这篇由Riya Khandelwal、Mahesh Vasava*、R.B. Abhirami和Manaswini Karsharma共同撰写，发表于《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》期刊（2024年第112卷）的综述论文，全面探讨了铜催化的叠氮-炔烃环加成(CuAAC)点击化学反应在1,2,3-三唑合成及其生物医药应用领域的最新进展。
所有作者均来自印度国立法医科学大学甘地讷格尔分校药学院。通讯作者Mahesh Vasava的研究方向聚焦于药物化学与分子设计。该综述收录于2024年8月的特刊，系统性地整合了近二十年来点击化学在药物研发中的关键突破，特别关注三唑类化合物作为重要药效团的设计策略与生物活性机制。
点击化学由Sharpless等人于2001年提出，其核心理念是利用高可靠性、高产率的模块化反应快速构建分子多样性。CuAAC反应作为最具代表性的点击反应类型，通过铜(I)催化剂介导叠氮化物与末端炔烃的1,3-偶极环加成，区域选择性地生成1,4-二取代1,2,3-三唑。该过程具有三个关键优势：(1)反应条件温和（常温常压，水相或溶剂-free均可进行）；(2)原子经济性高（副产物仅为氮气）；(3)优异的生物相容性。数据表明，纯化后的产物收率普遍超过85%，且可通过简单的催化剂回收实现克级制备（参考文献1,5-6）。
三唑环具有独特的理化性质：(1)偶极矩达5.2-5.6 Debye，可通过氢键与生物靶标强效结合；(2)芳香性与代谢稳定性使其在生理条件下抵抗水解和氧化降解；(3)作为酰胺生物电子等排体（bioisostere），其空间参数（取代基间距5.0-5.1 Å）与肽键（3.8-3.9 Å）相似但更具刚性。Phillips团队通过将利奈唑胺的酰胺键替换为三唑环，证实新衍生物对革兰氏阳性菌保持活性且降低了单胺氧化酶抑制风险（IC50改善3倍）。晶体结构显示三唑N3原子与细菌核糖体Gly66形成关键氢键（图4-5）[18,20]。
目前已有12类含三唑骨架的临床药物：(1)抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑）通过抑制14α-去甲基酶阻断麦角甾醇合成；(2)HIV治疗药马拉维罗作为CCR5拮抗剂阻止病毒进入CD4+细胞；（3）乳腺癌药物来曲唑通过抑制芳香酶降低雌激素水平。特别值得注意的是，他唑巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂，与哌拉西林联用可使抗生素对产酶菌的MIC值降低256倍（图9）[41-52]。这些案例证实三唑环在优化药物代谢稳定性（血浆半衰期延长5-8倍）和靶点选择性方面的独特价值。
2019年Gholampour团队设计出萘醌-三唑杂合分子（方案1），其通过Cu2O纳米颗粒催化点击反应构建，对HCT116结肠癌细胞的IC50达0.43 μM（较母体提升11.5倍）。作用机制研究表明，该类化合物通过稳定c-myc基因G-四链体结构抑制肿瘤增殖。类似地，Ding等人开发的Melampomagnolide B-三唑耦合物可诱导癌细胞凋亡并抑制迁移（创口愈合实验显示24小时愈合率<15%）[53,56]。结构-活性关系(SAR)分析揭示：三唑4位引入卤素原子（如化合物30e的4-Cl）可显著增强膜穿透性（logP增加1.2个单位）。
在抗生素领域，Pogula等人通过点击化学合成的新型核苷类似物对蓝氏贾第鞭毛虫的抑制率（72小时）达98%（IC50=1.2 μM）。机制研究表明其竞争性抑制嘌呤核苷磷酸化酶（Ki=0.8 nM）。另一项研究中，Kumar开发的咪唑-三唑杂合分子对结核分枝杆菌H37Rv菌株的MIC为0.5 μg/mL，且对Vero细胞的毒性（CC50>100 μM）显著低于异烟肼（方案25）[66,73]。分子对接显示三唑环与InhA酶的Tyr158形成π-π堆积，这是抗药性突变株仍保持敏感性的关键。
• 抗炎药物：Boshra设计的2′-羟基查耳酮-三唑杂合物对15-脂氧合酶(15-LOX)的抑制活性（IC50=0.8 μM）优于齐留通（3.4 μM），其通过占据酶活性中心的非血红素铁结合域发挥作用（方案26）[74]；
• 抗病毒药物：Wang团队合成的甜桦酸-三唑-核苷杂合物通过双重机制抑制HIV：既阻碍病毒逆转录酶（RT抑制率92%），又阻断病毒颗粒组装（方案33）[78]；
• 诊断试剂：Wen开发的8-三唑基-2′-脱氧腺苷衍生物（方案37）作为DNA荧光标记物，其量子产率（Φ=0.78）较传统SYBR Green提升2倍，已用于活细胞成像[82]。
本综述的系统性体现在三个方面：(1)首次将CuAAC反应机理、三唑药效团特性与临床转化案例有机结合，绘制了从基础研究到药物开发的完整路线图；(2)纳入2015-2024年间37个代表性合成方案，涵盖抗癌、抗感染等6大治疗领域；(3)提出”点击化学-AI联用”的未来方向，预测机器学习可加速三唑库的设计（现有数据库含>5万种结构）。该工作为开发新一代三唑药物提供了关键理论支撑，特别在解决抗生素耐药性和靶向蛋白降解(PROTAC)等前沿领域具有指导价值。
（注：文中涉及的化合物编号及图表引用均对应于原文献中的数据）