篇名： 细胞内小囊泡作为视网膜药物递送和神经保护的新型纳米载体 原文来源： Science Bulletin 71 (2026) 1856–1858 类型： 研究亮点（Research Highlight） 作者： Tong Wang, Meiyan Li, Xingtao Zhou, Luoran Shang（通讯作者） 机构： 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科，复旦大学生物医学研究院

本文是对发表于 Nature Biomedical Engineering 的一项原创研究进行的评述与深度解读。该原创研究由Zhang等人完成，首次将一种源自细胞内而非细胞外分泌途径的新型囊泡——小细胞内囊泡（small intracellular vesicles, SIVs），作为一种可规模化的、高质量的生物衍生纳米载体引入眼科治疗领域，尤其是在视网膜药物递送和神经保护方面展现了显著优势。Shang等人在此评述中系统梳理了该研究的背景、创新点与转化潜力。

一、 研究背景：视网膜药物递送的困境与现有纳米载体平台的局限

眼睛是一个结构精密的器官，其特殊的解剖和生理特性使得药物递送效率成为决定治疗效果的关键因素。临床上，针对视网膜神经保护的巨大需求尚未被满足。高度近视患者的视网膜容易变薄，并出现进行性的退行性病变，同时，光毒性应激和遗传性视网膜病变也会导致视网膜损伤。然而，针对眼球后段的药物干预面临巨大挑战，因为药物必须穿透一系列静态和动态的眼部屏障。

为了达到有临床意义的药物暴露，往往需要频繁进行玻璃体腔注射，这不仅增加了治疗的操作负担，也带来了累积的风险。这些持久的局限性驱动了微米/纳米级药物载体研究的快速发展，旨在改善视网膜递送并延长治疗作用的持久性。过去十年，眼科纳米医学取得了长足进步，已经发展出包括脂质体、纳米乳、聚合物胶束、树枝状大分子、纳米凝胶和纳米纤维在内的多样化工具箱。这些系统也已被整合到植入物、微针和隐形眼镜等长效制剂中。

然而，向临床的转化依然受限，主要挑战包括高昂的生产成本、难以实现可放大且可重复的质量控制、储存不稳定性，以及长期眼部生物安全性尚不明确。在合成系统之外，细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）作为一种细胞分泌的纳米级脂质双分子层颗粒，成为极具吸引力的生物衍生载体。EVs具有内在的生物活性，能保护不稳定的货物分子，并通过包裹蛋白质、脂质和核酸来介导细胞间通讯，且可通过表面功能化和货物装载进行工程化改造。尽管如此，基于EV的疗法在迈向可扩展的临床转化时，同样面临重大瓶颈：产量低，分离过程中产量与纯度难以两全，常伴随共分离的污染物，货物成分的异质性导致效力测定、储存稳定性和批次间一致性难以保证。尽管通过红细胞膜挤压和多轮冻融循环产生的工程化囊泡提供了模块化的可能，但这些工程密集型方法过程复杂，且可能重塑膜的生物学组成和功能，从而改变其生物分布、细胞相互作用和治疗一致性。这些因素共同推动了对替代性、天然来源囊泡平台的探索，此类平台需保持类似EV的生物活性，同时提供更高的产量、稳健性和可重复的体内性能。

二、 研究核心内容与创新性工作流程

针对上述困境，Zhang等人建立了一种简便的工作流程，专注于一个未被充分研究的细胞内储库，而非细胞分泌来源的囊泡，从多种细胞类型中分离出小细胞内囊泡（SIVs）。Shang等人评述该研究将SIVs定位为一类天然来源的囊泡，具有更明确的来源、更易操作的生产流程和更好的生理稳定性，这些特性共同支持了其作为可扩展、可质量控制的囊泡平台用于眼后段递送的潜力。

该原创研究的工作流程具有鲜明的创新性。首先，在囊泡制备上，与EVs不同，SIVs的分离方式更为简便。透射电子显微镜（transmission electron microscope, TEM）图像确认，SIVs（直径30–100 nm）和传统EVs（直径30–150 nm）均为具有典型囊泡特性的脂质双分子层纳米囊泡。这一定义的关键在于，SIVs的粒径范围更窄，且可以通过精简的分离流程获得，其产量远高于配对的EVs，这为囊泡的可规模化生产提供了一条更具可行性的路径。并且，SIVs富含与细胞内运输相关的货物，并表现出独特的膜特征。特别是，源自脐带间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）的SIVs被认为是眼科应用中极具潜力的候选者。

在此基础上，Zhang等人进一步探究了MSC-SIVs是否能在病理眼部环境中作为一种更优越的治疗递送平台。研究人员利用共培养模型，证明了在眼部给药后，SIVs能实现比配对的分泌型小细胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEVs）更广泛的组织分布。通过结膜下注射，SIVs相关的信号随时间推移逐渐扩展到多个视网膜层。在玻璃体腔注射后，同样观察到SIVs在相同时间点表现出更广泛的视网膜渗透性，这一递送优势明确且稳定。

三、 主要研究发现与功能学验证

在治疗效能方面，MSC来源的SIVs在恢复视网膜变性中表现出更强的益处。在rd10小鼠（一种视网膜变性模型）中，代表性的组织学分析揭示了，与配对的MSC-sEVs相比，SIVs治疗能带来更大幅度的视网膜结构修复。进一步的感光细胞相关染色结果表明，SIV治疗能更优异地维持视网膜的完整性，支持其具有更广泛、更强大的神经保护特性。这些发现共同表明，SIVs不仅仅是一种替代性的囊泡来源，更是一个能将增强的组织穿透力转化为有意义的治疗益处的递送平台。

为了阐明其作用机制，该研究通过RNA测序（RNA-seq）分析进一步确定，MSC-SIVs能够抑制内质网应激，从而发挥其对视网膜损伤的治疗作用。此外，MSC-SIVs携带范围更广的神经保护和抗炎因子，这或许可以解释其在组织水平的优势。除了内在的生物活性，SIVs还显示出对小分子亲脂性药物增强的装载效率和视网膜递送能力，这支持了其不仅可作为内源性生物制剂，还能作为药物载体的应用潜力。

四、 研究意义、转化价值与未来展望

Shang等人在评述中高度概括了这项工作的深远意义。总体而言，该研究扩展了囊泡疗法的版图，超越了分泌途径来源的外泌体，将细胞内运输囊泡确立为一类独特且有用的纳米载体。它重新诠释了“生物囊泡”的概念，将其视为一个连续体，其货物组成、膜特性、摄取途径和下游生物活性在很大程度上可受到其生物发生和亚细胞起源的影响。通过直接比较细胞内滞留囊泡与传统EVs，该研究将囊泡来源从一个描述性标签转变为一个可控的设计变量，可被用于协同优化材料性能和生物活性。SIVs的细胞内起源进一步推进了纳米医学中基于细胞器的视角。

尽管如此，向临床转化仍面临若干挑战，包括评估长期眼部安全性和重复给药后的免疫原性，确定有效的给药间隔和作用持久性，以及建立在稳健质量控制下的可规模化生产工艺。其中，一个关键的实际挑战是确保批次间的一致性。综合来看，该研究为开发生物衍生递送系统建立了一个框架，令这些系统在诸如眼睛等屏障限制性组织中表现得更加可预测。

Shang等人深信，小细胞内囊泡有望发展成为针对眼后段的一种变革性递送方法，提供一条生物衍生途径，以提高视网膜药物暴露量，同时减少频繁侵入性给药的需求。这项工作通过将SIVs确立为一类高产、生理稳健且具有有效组织可及性和可测量治疗活性的囊泡类别，为下一代基于囊泡的眼科治疗奠定了实用基础。未来，在供体细胞工程、可规模化的生物制造以及精准制剂方面的持续发展，可能进一步将SIVs发展成可临床应用的平台，无论是作为具有内在活性的生物制剂，还是作为用于改善视网膜递送的难溶性有效载荷的载体。重要的是，利用细胞内囊泡池将生物活性与制造便利性相结合的这一基本原理，其应用可能超越眼科学领域。该策略或可应用于其他解剖结构受限且功能敏感的器官，在这些地方，生物屏障、狭窄的安全裕度以及长期的给药可行性最终决定了治疗的临床成功。