本文是一篇综述文章，主要探讨了TDP-43和FUS这两种RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBPs）在细胞质中的功能及其在肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）中的作用。文章由Nicol Birsa、Matthew Peter Bentham和Pietro Fratta共同撰写，发表于《Seminars in Cell & Developmental Biology》期刊，2019年5月23日在线发表。
TDP-43和FUS是两种主要在细胞核中发挥功能的RNA结合蛋白，参与RNA代谢的多个方面，包括转录、mRNA剪接、多聚腺苷酸化以及miRNA的生物合成等。然而，在ALS和FTD这两种神经退行性疾病中，TDP-43和FUS会从细胞核中丢失，并在细胞质中形成包涵体。这种现象引发了研究者对这两种蛋白在细胞质中功能的关注。近年来，越来越多的证据表明，TDP-43和FUS在细胞质中参与了mRNA的稳定性、运输、翻译、应激反应、线粒体功能和自噬调控等多个过程。本文旨在综述TDP-43和FUS在细胞质中的最新研究进展，并探讨这些功能在疾病中的变化。
TDP-43和FUS通过与mRNA的3’非翻译区（3’ UTR）结合，调控mRNA的稳定性。TDP-43可以促进某些mRNA的稳定性，如神经丝轻链（NEFL）和组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的mRNA，同时也可以降低其他mRNA的稳定性，如血管内皮生长因子A（VEGFA）和颗粒蛋白前体（GRN）的mRNA。FUS则通过调控数百种mRNA的稳定性，影响神经元的正常功能。
神经元是高度极化的细胞，mRNA的局部翻译对于维持突触功能至关重要。TDP-43和FUS通过与RNA颗粒中的其他蛋白（如Staufen和FMRP）相互作用，参与mRNA的运输。TDP-43的突变会导致mRNA运输效率下降，影响神经元的正常功能。
TDP-43和FUS通过与核糖体亚基和翻译调控因子相互作用，调控蛋白质的翻译。TDP-43可以抑制某些mRNA的翻译，如RAC1和MAP1B，同时也可以促进其他mRNA的翻译，如CAMTA1和MIG12。FUS的突变则会导致翻译效率下降，影响神经元的正常功能。
miRNA在mRNA的稳定性和翻译调控中起重要作用。TDP-43和FUS通过与Drosha和Dicer等miRNA加工复合物相互作用，调控miRNA的成熟过程。TDP-43和FUS的缺失会导致miRNA加工异常，进而影响神经元的正常功能。
TDP-43和FUS参与应激颗粒（Stress Granules, SGs）的形成。应激颗粒是细胞在应对环境压力时形成的无膜细胞器，TDP-43和FUS通过液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）参与应激颗粒的动态调控。ALS相关的TDP-43和FUS突变会改变应激颗粒的物理性质，导致其粘性增加，流动性降低，进而影响细胞的正常功能。
TDP-43和FUS定位于线粒体，参与线粒体功能的调控。TDP-43通过与线粒体内膜上的mRNA结合，抑制线粒体编码的电子传递链复合物亚基的翻译，导致线粒体功能受损。FUS则通过与ATP合酶的β亚基相互作用，影响ATP的生成。
自噬是细胞内降解和回收受损细胞器的过程。TDP-43通过调控自噬相关基因（如ATG7和ATG4B）的表达，影响自噬过程。FUS的突变则会抑制自噬体的形成，导致细胞内废物积累。
TDP-43和FUS在突触中发挥重要作用，调控突触蛋白的局部翻译和突触可塑性。TDP-43和FUS的缺失或突变会导致突触功能异常，影响神经元的正常活动。
TDP-43和FUS在细胞质中参与了多个重要的生物学过程，包括mRNA的稳定性、运输、翻译、应激反应、线粒体功能和自噬调控等。ALS相关的TDP-43和FUS突变会导致这些功能异常，进而引发神经元功能障碍和死亡。本文综述了TDP-43和FUS在细胞质中的最新研究进展，为进一步理解ALS和FTD的发病机制提供了重要的理论依据。
本文系统总结了TDP-43和FUS在细胞质中的功能及其在ALS和FTD中的作用，为进一步研究这两种蛋白的病理机制提供了重要的理论支持。未来的研究需要在内源性模型中验证这些发现，并深入探讨这些功能异常如何导致神经元死亡和疾病进展。