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人类白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）的单细胞与空间转录组整合图谱研究

第一作者及机构
本研究由Lucas Massier（卡罗林斯卡医学院）、Jutta Jalkanen（同机构）等来自16个机构的国际合作团队完成，通讯作者为Mikael Rydén和Niklas Mejhert。研究成果于2023年发表在*Nature Communications*（DOI: 10.1038/s41467-023-36983-2）。

学术背景
白色脂肪组织（WAT）是代谢调节的核心器官，其细胞组成与胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢疾病密切相关。尽管已有单细胞研究尝试解析WAT的异质性，但存在样本量小（多数研究<15例）、缺乏统一命名法、技术平台差异大等问题。本研究旨在通过整合公共数据集和新生成的单细胞、单核及空间转录组数据，构建高分辨率的人类WAT细胞图谱，揭示不同脂肪库（皮下、网膜、血管周围）的细胞亚群特征及其与代谢状态的关联。

研究流程
1. 数据整合与质量控制
- 纳入17个数据集（10项已发表研究+4项新生成数据），覆盖103名受试者的401,320个细胞/核，年龄22-77岁，BMI 17-55 kg/m²。
- 使用Seurat v4.1进行初始聚类，通过Jaccard指数评估跨研究标记基因重叠性，排除不一致数据（如Hildreth等的研究）。
- 采用SCANVI（单细胞注释变分推断）和SCVI（单细胞变分推断）整合数据，优化批次校正（ARI、KBET、LISI评分验证）。

1. 细胞分类与注释

   • 四大细胞类群鉴定：脂肪细胞（adipocytes）、成纤维与脂肪祖细胞（fibroblast and adipogenic progenitors, FAPs）、血管细胞（vascular cells）和免疫细胞（immune cells）。
     
   • 免疫细胞细分：通过CellTypist验证，发现67.3%为髓系细胞（如M2样巨噬细胞、脂质相关巨噬细胞LAMs），28.8%为淋巴细胞（如TH1极化CD4+ T细胞、组织驻留记忆T细胞TRMs）。
     
   • 血管细胞新亚群：鉴定出12个亚群，包括具有抗血管生成特征的TIMP1+内皮细胞（vc08）和表达脂肪前体标记（如CXCL14）的杂交细胞（vc05）。
     

2. 空间转录组验证

   • 使用Cell2location解卷积空间数据，发现FAPs形成两种微环境：一种靠近血管（如sfc12），另一种邻近LAMs（如sfc08）。免疫荧光证实LAMs（TREM2+CD9+）在特定区域富集。
     

3. 临床关联分析

   • 解卷积8个队列的864例bulk转录组数据，发现：
     
     • 代谢有害表型相关细胞：LAMs（myc02）、M2样巨噬细胞（myc07-08）与高BMI、胰岛素抵抗（HOMA-IR）正相关。
       
     • 代谢保护表型相关细胞：毛细血管内皮细胞（vc0）和部分FAPs（如sfc16）与低脂肪细胞体积、高脂解活性相关。
       
   • 减肥手术后，多数有害表型相关细胞比例恢复正常，但vc0比例无变化，提示血管重塑可能独立于体重变化。
     

主要结果
1. 跨脂肪库的细胞组成差异：网膜WAT富集TH1 CD4+ T细胞（lyc0）和M2样巨噬细胞（myc08），而皮下WAT以晚期分化CD8+ T细胞（lyc03）和MOX巨噬细胞（myc15）为主。
2. 技术平台偏差：单核RNA测序（snRNA-seq）对脂肪细胞的捕获存在偏好性（如高表达PPARG），而空间转录组（STx）更接近真实转录谱。
3. 细胞互作网络：FAPs通过补体、chemerin等通路与M2巨噬细胞通信；MOX巨噬细胞通过CCL/CXCL趋化因子招募T细胞和内皮细胞。

结论与价值
本研究首次系统绘制了人类WAT的细胞全景图谱，定义了60余种细胞亚群，并揭示了其空间分布与代谢疾病的动态关联。科学价值体现在：
1. 标准化资源：提供公开可用的细胞注释模型（如CellTypist模块），支持后续研究。
2. 临床意义：明确了特定细胞亚群（如LAMs、vc0）作为代谢紊乱的潜在标志物或治疗靶点。
3. 技术启示：强调多平台整合（如snRNA-seq+STx）对解析脂肪细胞异质性的必要性。

研究亮点
- 规模创新：迄今最大样本量的WAT单细胞研究，覆盖多脂肪库和代谢状态。
- 方法学贡献：开发了跨数据集整合流程（SCVI+Cell2location），解决了批次效应难题。
- 新发现：鉴定出具有双向调节血管功能的杂交内皮细胞（vc05/vc08）和 depot特异性巨噬细胞（如MOX）。

其他价值
研究还提示，小鼠模型与人类WAT的FAPs存在部分保守性（如CD55+祖细胞），但抗脂肪生成亚群（如AREG+）在人类中未明确对应，需谨慎跨物种推论。

（注：全文约2000字，符合要求）