心脏成纤维细胞：从心肌损伤的“旁观者”到心衰治疗的“靶心”——《European Heart Journal》前沿综述解读
近期，Sophie Van Linthout、Isabell Matz、Arantxa González 与 Jennifer Davis 等学者在心血管领域顶级期刊《European Heart Journal》（2025年）上发表了一篇题为“心脏成纤维细胞在心肌损伤和心力衰竭中的作用”（Cardiac Fibroblasts in Myocardial Injury and Heart Failure）的“前沿综述”（State-of-the-Art Review）。这篇综述系统性地总结了心脏成纤维细胞（Cardiac Fibroblasts, CFs）生物学特性的最新认知，特别是在心肌纤维化（Cardiac Fibrosis）发生与发展中的核心作用，并探讨了将其作为心力衰竭（Heart Failure, HF）治疗新靶点的潜力和策略。
本综述的核心论点在于，心脏纤维化是心衰发生与进展的关键驱动因素，而心脏成纤维细胞，作为负责细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）产生与重塑的主要细胞，其异质性、动态可塑性及其与心脏内其他细胞（如心肌细胞、免疫细胞、内皮细胞）的复杂互作，共同构成了纤维化过程的调控网络。传统抗纤维化疗法的失败，部分源于对成纤维细胞生物学理解的不足。近年来，单细胞组学（single-cell omics）、谱系示踪（lineage tracing）等技术的突破，为我们深入解析心脏成纤维细胞的亚群、状态转换及其在病理生理环境中的功能，提供了前所未有的视角，也为开发靶向成纤维细胞的精准疗法奠定了基础。
心脏成纤维细胞的异质性与动态状态转变
长期以来，心脏成纤维细胞被视为一种相对均质的、功能单一的“疤痕制造者”。然而，近年来的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq）研究彻底改变了这一认知。本综述通过详尽的文献梳理（如表1所示），汇总了自2019年至2025年间在人类和小鼠多种心脏疾病模型（如心肌梗死、压力超负荷、扩张型心肌病、糖尿病心肌病、心力衰竭伴射血分数保留等）中的研究成果，揭示了心脏成纤维细胞存在显著的异质性。
这些研究识别出多种不同的成纤维细胞亚群和功能“状态”（states）。一个核心的概念框架是成纤维细胞的激活连续谱：从静息状态的成纤维细胞，到受压力激活的成纤维细胞，最终分化为表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和高水平基质蛋白的肌成纤维细胞（Myofibroblast）。肌成纤维细胞是病理性ECM过度沉积和纤维化瘢痕形成的主要执行者。标志性蛋白骨膜蛋白（Periostin, Postn）的表达通常标志着成纤维细胞的激活状态。综述强调，成纤维细胞的状态并非固定不变，而是高度动态和可塑的。例如，在压力超负荷模型中使用BET蛋白抑制剂JQ1可迫使肌成纤维细胞向静息状态逆转，但停药后它们会迅速重新激活，这表明成纤维细胞具有强大的状态切换能力。
调控这些状态转换的关键分子机制是本综述阐述的重点。经典和非经典的转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）信号通路（尤其是通过p38 MAPK通路）对于诱导和维持肌成纤维细胞表型至关重要。p38信号下游的染色质阅读蛋白BRD4通过表观遗传重编程，促进成纤维细胞向促纤维化状态转化。RNA结合蛋白Muscleblind-like 1（MBNL1）被鉴定为控制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变的关键因子，其缺失能显著减少纤维化瘢痕，并促进具有促修复特性的成纤维细胞亚群的扩增。此外，肿瘤抑制因子p53通过调控细胞周期来影响成纤维细胞激活的动力学：p53缺失导致成纤维细胞过度增殖，但意外地延迟了纤维化的加剧，提示细胞周期活性暂时抑制了激活过程。
关于肌成纤维细胞的最终命运，综述更新了传统观点。过去认为损伤消退后肌成纤维细胞会凋亡，但新的谱系示踪证据表明，一部分肌成纤维细胞在高血压恢复期可以逆转至静息状态，而在心肌梗死修复后期，它们可能进一步分化为“基质纤维细胞”（Matrifibrocytes），表达软骨/骨相关基因（如SOX9, COMP），这可能有助于瘢痕的长期稳定与成熟。然而，肌成纤维细胞的“去激活”能力及其逆转是否彻底，仍是未解之谜，且持续激活的时长可能使细胞对逆转信号变得不敏感。
心脏成纤维细胞作为心脏免疫反应的核心协调者
本综述的第二个核心论点是，心脏成纤维细胞远非被动的ECM生产者，而是主动的免疫调节者，是协调心脏局部免疫反应的核心“哨兵”和“指挥家”。它们通过多种机制与先天性和适应性免疫系统进行复杂的双向串扰（crosstalk）。
首先，成纤维细胞表达多种模式识别受体（如Toll样受体TLR4），能够感知损伤相关分子模式（DAMPs），例如由免疫细胞释放的警报蛋白S100A8/A9。这种识别可触发NLRP3炎症小体激活及白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子的产生，从而启动并放大局部炎症反应，同时也促进自身的激活和纤维化。
其次，成纤维细胞是趋化因子（Chemokines）的重要来源。在心肌损伤后，处于炎症阶段的成纤维细胞会大量分泌CCL2、CCL7、CXCL1、CXCL12等趋化因子，这些因子能特异性招募单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等先天性免疫细胞进入损伤区域。这种招募并非盲目，其性质和平衡受到微环境中细胞因子（如TGF-β1, IFN-γ, IL-6）的调控，从而影响炎症（促炎Ly6C hi单核细胞）与修复（抗炎Ly6C lo单核细胞）的偏向。此外，年龄和性别也被证明会影响成纤维细胞的趋化因子表达谱，进而改变免疫细胞的招募模式。
第三，成纤维细胞与适应性免疫细胞，特别是T细胞，存在直接和间接的相互作用。它们可以通过主要组织相容性复合体II类分子（MHCII）提呈抗原，直接与CD4+ T细胞互动。同时，成纤维细胞分泌的CXCL9、CXCL10等趋化因子能够通过CXCR3受体吸引T细胞（特别是Th1和CD8+ T细胞）浸润心脏。在某些病理状态下，如心肌炎，成纤维细胞通过分泌CCL20促进Th17细胞的招募，后者分泌的IL-17反过来又进一步激活成纤维细胞，形成促炎和促纤维化的恶性循环。另一方面，成纤维细胞来源的IL-33可招募具有抗炎和修复功能的调节性T细胞（Treg），展现了其在免疫调节中的双重角色。成纤维细胞与B细胞的互作研究尚处起步阶段，但已有单细胞数据提示其在扩张型心肌病中存在潜在的直接通讯。
心脏成纤维细胞与心肌细胞、内皮细胞的复杂网络串扰
心脏的功能不仅依赖于单个细胞，更取决于细胞间的精密协作。综述详细阐述了成纤维细胞如何与心肌细胞和内皮细胞构建一个复杂的通讯网络。
成纤维细胞-心肌细胞互作：这种互作发生在机械、电学和生化等多个层面。 * 机械与电学耦合：成纤维细胞与心肌细胞可通过粘附连接、缝隙连接（由连接蛋白Cx43和Cx45构成）甚至膜纳米管进行直接连接，实现物理耦联和离子/小分子交换。这种异常的电连接是心律失常发生的重要基质。更重要的是，由成纤维细胞产生并重塑的ECM，其硬度和成分的变化，通过整合素（Integrin）-粘着斑（Focal Adhesion）-细胞骨架轴，被两种细胞共同感知，传递机械信号。机械敏感离子通道（如Piezo1， TRPC6， TRPV4）在此过程中起关键作用，它们介导的钙离子内流能直接触发成纤维细胞的激活。 * 生化通讯：成纤维细胞和心肌细胞相互分泌大量的生物活性分子。经典促纤维化因子如TGF-β、血小板源性生长因子（PDGF）、血管紧张素II（Ang II）和IL-6，不仅激活成纤维细胞，也影响心肌细胞的肥大和功能。近年来发现的肌成纤维细胞分泌的卵泡抑素样蛋白1（Fstl1）则具有心脏保护作用。此外，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles）成为重要的旁分泌信使，例如心肌细胞来源的富含miR-208a的囊泡可促进成纤维细胞增殖激活，而成纤维细胞来源的富含miR-21的囊泡则可能促进心肌细胞肥大。
成纤维细胞-内皮细胞互作：这对细胞间的对话对血管生成和重塑至关重要。 * 成纤维细胞支持血管生成：成纤维细胞的缺失会导致心脏毛细血管数量减少。单细胞测序预测，在梗死心脏中，肌成纤维细胞与内皮细胞的相互作用信号最强。特定的成纤维细胞亚群（如高表达Wnt通路基因WIF1, WNT5A的亚群）通过分泌多种促血管生成因子（如MFAP2, MDK, PTN, IGF1），与内皮细胞上的相应受体结合，驱动新生血管形成。 * 内皮细胞影响成纤维细胞：一方面，内皮细胞可通过内皮-间质转化（EndMT）直接转分化为成纤维细胞，这一过程在氧化应激和促炎因子（如TGF-β）驱动下，被认为是HFpEF等疾病中心脏纤维化的来源之一。另一方面，内皮细胞分泌的Ang II、内皮素-1（ET-1）等因子也能旁分泌激活邻近的成纤维细胞。两者间的失衡（如内皮功能障碍导致微血管稀疏）会加剧纤维化进程。
靶向心脏成纤维细胞的抗纤维化治疗新策略
基于对成纤维细胞生物学的新理解，综述的最后部分展望了新兴的治疗策略，其核心目标是实现成纤维细胞特异性靶向，以克服传统广谱抗纤维化药物疗效有限和副作用大的困境。
综述的价值与展望
这篇由国际顶尖团队撰写的综述，其重要价值在于： * 系统性整合：它将过去几年中爆炸式增长的单细胞组学数据、遗传谱系示踪研究成果与传统的病理生理学知识进行了深度整合，为心脏成纤维细胞研究领域描绘了一幅清晰、动态且复杂的全景图。 * 概念更新：它有力地推动了从将成纤维细胞视为同质、静态的“疤痕细胞”，到认识其作为异质性、高度可塑、兼具免疫调节和细胞通讯功能的“多功能间质细胞”的范式转变。 * 桥梁作用：它明确指出了基础研究（发现新亚群、新机制）与临床转化（开发新疗法）之间的桥梁，特别是强调了“成纤维细胞特异性靶向”这一核心挑战和解决路径。 * 指导未来：综述在结论中指出了当前研究的局限与未来方向，如对离体成纤维细胞功能验证的不足、人类心脏活检样本的稀缺性、以及开发无创性成纤维细胞生物标志物和成像技术的迫切性。这些对于判断纤维化的可逆性、监测治疗效果和预测心衰预后至关重要。
这篇《European Heart Journal》的前沿综述标志着心脏成纤维细胞研究进入了一个全新的时代。它不仅深化了我们对心脏纤维化和心力衰竭根本机制的理解，更为开发下一代精准、高效的心脏保护与抗纤维化疗法指明了充满希望的靶点与策略。心脏成纤维细胞，正从幕后走向台前，成为对抗心力衰竭这场战役中一个不容忽视的战略要地。