类型b

本文由Fabian Sanchis-Gomar（斯坦福大学医学院心血管医学系）、Ian J. Neeland（凯斯西储大学医学院及克利夫兰大学医院心血管研究所）和Carl J. Lavie（奥克斯纳心脏血管研究所）共同撰写，发表于《Nature Reviews Endocrinology》，主题为“GLP1受体激动剂（GLP1 receptor agonists, GLP1-RA）治疗中体重与肌肉流失的平衡问题”。

主要观点与论据

1. GLP1-RA的疗效与肌肉流失风险并存

GLP1-RA（如司美格鲁肽semaglutide和替尔泊肽tirzepatide）在肥胖和2型糖尿病治疗中展现出显著减重和心血管代谢获益，但其快速减重可能导致骨骼肌流失。STEP-1和SURMOUNT-1试验的子分析显示，26%-45%的体重减轻来源于瘦体重（lean mass），其中骨骼肌流失尤为突出。这一现象可能削弱代谢改善效果，增加肌少症（sarcopenia）风险，尤其对老年或肌少症肥胖患者更为不利。

支持证据：
- 引用2025年《Nature Medicine》研究（Xie et al.），指出GLP1-RA对175项健康结局的影响中，瘦体重流失被列为潜在风险。
- 动物实验（Iwai et al., 2023）显示，GLP1-RA可能通过调节合成代谢（如mTOR通路）和蛋白水解通路减轻肌肉萎缩，但人类数据仍缺乏。

2. 肌肉质量评估方法的局限性

目前临床试验多以双能X线吸收法（DXA）评估瘦体重，但无法区分肌肉与其他非脂肪组织。作者主张采用更精确的影像学技术（如MRI）直接测量肌肉质量、体积及成分（如肌内脂肪浸润和纤维化），并结合功能测试（握力、椅子站立试验）作为共同主要终点。

支持证据：
- 引用2024年《Circulation》研究（Linge et al.），强调肌肉质量与功能对临床结局的影响优于单纯的瘦体重指标。

3. 肌肉保护的联合干预策略

运动与营养干预：阻力训练、有氧运动、足量蛋白质摄入和肌酸补充被证实可维持瘦体重。例如，联合利拉鲁肽（liraglutide）与运动的试验显示，相比单一治疗，联合组在减少脂肪的同时保留了肌肉（Lundgren et al., 2021）。

药理辅助手段：
- 激活素II型受体（ActRII）抑制剂：如单抗药物比马鲁单抗（bimagrumab），动物和初步人类研究（BELIEVE试验，NCT05616013）显示其与GLP1-RA联用可减少脂肪并保留肌肉。
- 肌生长抑制素（myostatin）抑制剂：如apitegromab（EMBRAZE试验，NCT06445075）和taldefgrobep alfa，正在评估其与GLP1-RA联用的效果。
- 选择性雄激素受体调节剂（SARMs）：如enobosarm（QUALITY试验，NCT06282458），可能通过增强合成代谢减少肌肉流失。

支持证据：
- 2024年《Molecular Metabolism》研究（Nunn et al.）表明，比马鲁单抗联合司美格鲁肽在小鼠模型中显著改善体成分。

4. 肌肉流失的代谢与功能后果

骨骼肌是葡萄糖代谢和运动功能的核心器官，其流失可能导致糖耐量恶化、活动能力下降及治疗可持续性降低。作者强调，减重目标不应以牺牲肌肉为代价，尤其对老年人群需优先考虑肌肉保护。

支持证据：
- 引用2023年《Biochimica et Biophysica Acta》研究（Iwai et al.），显示GLP1-RA在糖尿病小鼠模型中通过SIRT1通路缓解肌肉萎缩。

论文的意义与价值

本文系统梳理了GLP1-RA治疗中肌肉流失的机制、评估短板及应对策略，为未来临床试验设计（如纳入肌肉功能终点）和临床实践（如联合运动与药理干预）提供了框架。其核心价值在于呼吁将肌肉健康纳入肥胖管理的核心目标，推动从“单纯减重”到“高质量减重”的范式转变。

亮点：
- 首次综合评估GLP1-RA对肌肉健康的潜在风险与保护机制。
- 提出创新性联合治疗方案（如ActRII抑制剂+GLP1-RA），并汇总多项在研临床试验进展。
- 强调肌肉功能（非仅质量）作为疗效评估的关键指标。