类型a：单篇原创研究的学术报告

第一作者及研究机构
本研究由韩国科学技术院（KAIST）生物科学系的Jineun Kim、Shinhye Kim、Wongyo Jung等共同完成，通讯作者为Greg S.B. Suh（邮箱：seongbaesuh@kaist.ac.kr）。该研究于2025年8月20日发表在期刊 *Neuron*（第113卷，第2673–2691页）。

学术背景
本研究属于神经科学与代谢调控的交叉领域，聚焦于下丘脑神经元如何通过肠-脑轴（gut-brain axis）特异性识别葡萄糖（d-glucose）的神经机制。动物在禁食状态下会优先选择糖类作为能量来源，尤其是d-glucose，因其是大脑的主要供能物质。此前研究发现，下丘脑的AgRP/NPY神经元能够响应肠道内多种营养物质的卡路里信号，但尚未发现能特异性编码单一营养物质（如d-glucose）的神经元群。本研究旨在揭示这一特异性神经编码的环路机制，并探索其与禁食状态下糖类偏好行为的关联。

研究流程
1. 神经元响应特性分析
- 实验对象：使用CRF（corticotropin-releasing factor，促肾上腺皮质激素释放因子）基因标记的小鼠（CRF-ires-cre），通过光纤光度术（fiber photometry）记录下丘脑室旁核（PVN）中CRF神经元（CRF⁺PVN）在肠道灌注不同营养物质时的钙信号。
- 实验设计：禁食20小时后，向小鼠十二指肠灌注d-glucose、l-glucose（非代谢型）、脂质、蛋白质等等热量溶液（1.2 kcal/mL），同时记录神经元活动。
- 结果：CRF⁺PVN神经元仅对d-glucose表现抑制性响应，而对脂质或l-glucose则表现为激活（图1）。这一响应依赖于葡萄糖转运蛋白SGLT1/GLUT2（图2），且不受饱腹激素（如CCK、PYY）影响。

1. 行为学验证

   • 操作性条件反射实验：训练禁食小鼠通过舔舐干嘴触发肠道d-glucose灌注，并 optogenetically（光遗传学）操控CRF⁺PVN神经元活动。结果显示，抑制CRF⁺PVN神经元会削弱小鼠对d-glucose的偏好（图3）。
     
   • 双瓶选择实验：CRF⁺PVN神经元被化学遗传学（hm4di）沉默后，禁食小鼠丧失对蔗糖（含d-glucose）的选择偏好（图S2）。
     

2. 单细胞成像与环路解析

   • 双光子成像：通过GRIN透镜对自由活动小鼠的CRF⁺PVN神经元进行单细胞钙成像，发现约35%的神经元对d-glucose抑制和对l-glucose激活呈双向响应（图4）。
     
   • 神经环路追踪：
     
     • 逆向追踪：伪狂犬病毒（rabies virus）示踪显示，CRF⁺PVN神经元接受来自脑桥背外侧臂旁核（PBNdl）的单突触输入（图5a-c）。
       
     • 功能验证：化学沉默PBNdl神经元后，d-glucose对CRF⁺PVN的抑制作用消失（图5k-m）。
       
     • 脊髓通路依赖：切断腹腔-肠系膜上神经节（CSMGx）或脊髓神经后，d-glucose的抑制效应消失，而迷走神经切断（SDVx）无影响（图6）。
       

主要结果
1. 特异性响应：CRF⁺PVN神经元通过脊髓-臂旁核通路特异性编码肠道d-glucose，且该响应与禁食状态相关（图1, 4）。
2. 行为调控：抑制CRF⁺PVN神经元会损害禁食小鼠对d-glucose的偏好，但不影响其他营养物质摄入（图3, S2）。
3. 环路机制：PBNdl神经元作为中继站，接收脊髓传入的d-glucose信号并抑制CRF⁺PVN神经元（图5, 7）。

结论与意义
本研究首次揭示了一条由脊髓-PBNdl-CRF⁺PVN组成的肠-脑特异性通路，其通过区分d-glucose与其他营养物质调控禁食状态下的能量选择。这一发现不仅拓展了我们对下丘脑神经元功能多样性的认知，还为代谢性疾病（如糖尿病）中糖代谢异常的神经调控机制提供了新靶点。此外，研究提出的“营养物质特异性编码”概念可能适用于其他营养感知系统的研究。

亮点
1. 创新性发现：首次鉴定出能特异性响应d-glucose的下丘脑神经元群及其环路。
2. 技术应用：结合光纤光度术、单细胞双光子成像和多重神经环路追踪技术，实现了从分子到行为的跨尺度解析。
3. 转化价值：为靶向干预糖代谢紊乱提供了潜在的神经调控策略。

其他有价值内容
- 研究对比了d-glucose与其他糖类（如d-fructose）的神经响应差异，揭示了大脑对不同糖类的区分机制。
- 通过CRF条件敲除（crf lox/lox）和肾上腺切除实验，排除了HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）在糖偏好行为中的直接作用（图S2h-k）。