本文献是一篇由Minhao Zhou、Alekos A. Theologis与Grace D. O’Connell共同撰写的综述文章，发表于《JOR Spine》（JOR Spine. 2024;7:e1289），于2023年9月20日被接收，2023年10月在线发表。第一作者Minhao Zhou与通讯作者Grace D. O’Connell隶属于加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）机械工程系，Alekos A. Theologis隶属于加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco, UCSF）骨科外科系。该研究获得了美国国家科学基金会（National Science Foundation）CAREER项目（编号#1751212）的资助。
本综述聚焦于腰椎间盘突出症（lumbar intervertebral disc herniation）的病因发病机制（etiopathogenesis）。腰椎间盘突出症是导致下腰痛（low back pain）、生产力丧失和残疾的主要原因，是一种常见的肌肉骨骼疾病（musculoskeletal disorder），造成了巨大的社会经济负担。仅在美国，与下腰痛相关的年度成本已从2006年的约1000亿美元上升至2016年的1340亿美元以上，且在考虑通货膨胀因素后仍增长了12%。尽管已有广泛的临床和基础科学研究，但对于椎间盘突出症的病因发病机制，特别是其启动和进展机制，目前的理解仍不充分。全面理解突出症的病因发病机制对于制定有效的预防措施和治疗干预手段至关重要。因此，本综述旨在对以突出症为导向的研究进展进行全面的概述，并讨论当前面临的挑战以及临床、转化和基础科学研究的潜在未来方向，以促进旨在理解突出症病因发病机制的创新性跨学科研究。
文章首先阐述了健康椎间盘（intervertebral disc）的结构、组成与功能。椎间盘是位于脊柱相邻椎体之间的纤维软骨关节（fibrocartilaginous joint），在日常活动中通过支撑多轴脊柱载荷和耗散能量发挥关键生物力学作用。它是一个高度复杂、异质且具有层次结构的组织，包含柔软的胶状核心——髓核（nucleus pulposus, NP），以及坚韧的纤维增强环——纤维环（annulus fibrosus, AF）。内部纤维环和髓核被夹在两个软骨终板（cartilage endplates, CEPs）之间，终板既是机械屏障，也是椎间盘与邻近椎体之间溶质运输的通路。纤维环是一个角度层合复合材料（angle-ply laminate composite），具有嵌入水合蛋白聚糖丰富基质中的定向胶原纤维束层，为椎间盘关节提供抗拉强度并维持多轴关节的稳定性。髓核则是高度水合的蛋白聚糖丰富结构，含有随机取向的胶原纤维（主要为II型），其内分布着圆形髓核细胞。椎间盘通常被认为是无血管和无神经的，仅在外部纤维环区域有有限的血管和神经网络分布，因此营养物质运输和废物清除主要依赖于通过软骨终板和纤维环的被动扩散与对流。
在病理方面，腰椎间盘突出症被广义定义为椎间盘组织物质（髓核、纤维环、软骨终板或其组合）超出正常椎间盘空间界限的局部移位。临床上，椎间盘突出症通常诊断于脊柱的L4至S1区域，且典型地发生在椎间盘的后部或后外侧区域。根据组织在椎间盘空间内的连续性水平，突出可分为突出型（protrusion）、挤出型（extrusion）或游离型（sequestration）。有症状的突出主要由移位的组织物质机械压迫或化学刺激腰骶神经根引起，导致根性疼痛（如坐骨神经痛，sciatica）、神经无力和/或下肢感觉异常。
综述系统性地识别并总结了腰椎间盘突出症的风险因素。遗传学因素是重要一环，家族遗传易感性（familial predisposition）对突出症的病因发病机制有显著的遗传贡献，尤其在年轻人群中。多项病例对照研究表明，有阳性突出症家族史的患者，其患病风险可增加约5倍，甚至在30岁以下患者中可高达14倍以上。犹他州人口数据库的研究也显示，有一级亲属患有椎间盘退变或突出症的患者，其自身患病风险可能增加三倍。
代谢与生活方式因素同样关键。肥胖（obesity）和II型糖尿病（diabetes mellitus）被证实与突出症风险增加相关。一项荟萃分析表明，超重和肥胖可使坐骨神经痛及需要手术的突出症风险增加约10%至90%。一项长达16年的前瞻性研究指出，在调整年龄、体重指数、吸烟等多种因素后，糖尿病使突出症风险增加约50%。吸烟（tobacco smoking）与椎间盘突出症的关联自上世纪70年代起即被关注。多项研究及荟萃分析显示，吸烟可使突出症风险增加15%至65%，且存在剂量反应关系，每日吸烟超过45支可使风险翻倍。
心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病，也被发现与突出症相关。研究指出，高胆固醇水平可使突出症风险增加约25%，高血压和心肌梗死病史也可使风险增加13%至25%。病例对照研究进一步证实，有症状突出症患者的甘油三酯和总胆固醇浓度显著高于对照组。
职业风险因素是研究的重点领域。涉及脊柱承受巨大负荷的重体力活动，如不对称重物搬运（建筑工人），以及长时间接触全身振动（职业驾驶员），显著增加了突出症风险。心理社会困扰（psychosocial distress），如长期高强度工作压力和情绪压力，甚至可使风险增加高达约500%。然而，由于研究间数据异质性大，得出具有充分统计效力的结论仍是一大挑战。此外，专业运动员（如举重运动员、划船运动员和美式足球运动员）和宇航员也是高风险群体。宇航员在长期太空任务后更易发生突出症，患病率约为普通人群的3倍，这可能与微重力环境导致的腰椎肌肉萎缩和椎间盘过度水合有关。
关于椎间盘退变（disc degeneration）与突出症的关系，二者在形态学、组织学和成分变化上具有可比性，因此退变在本综述语境中被视为突出症的一个风险因素，但二者复杂且相互依赖的关联仍未完全阐明。
综述回顾了突出的实验研究方向的发展。现代椎间盘实验测试始于20世纪早期，侧重于解剖结构和基质成分的表征。至20世纪50年代，研究开始转向生物化学组成以及关节和组织层面的力学性能。这些研究虽未直接探讨突出症，但为后续的生物力学研究奠定了理论和实验基础。自20世纪80年代起，研究人员开始通过多轴力学测试评估机械过载（mechanical overload）与突出症病因发病机制的关系，使用压缩结合弯曲或旋转的复合载荷条件在体外诱导突出。
21世纪以来，技术的显著进步开启了多尺度实验测试的新时代，产生了许多重要成果。在组织表征方面，通过对突出椎间盘组织的组织学、形态学和生物化学成分表征，研究确定了突出组织的来源和去向，提出了突出症时空进展的可能模式。例如，Yasuma等人根据组织学检查提出了几种突出机制，包括髓核通过预先存在的纤维环裂隙突出、纤维环因塌陷/弯曲而突出以及混合型突出。后续研究通过对手术切除的人体突出组织标本进行分析，发现髓核是主要的突出组织成分（存在于高达98%的标本中），而软骨终板碎片也在超过一半的标本中被发现，这表明终板连接处（endplate junction）也可能参与突出症的发展。一项组织病理学研究表明，终板连接处失效可能比纤维环破裂更常见。这些观察结果共同勾勒出突出症时空间进展的可能示意图：即突出可能是一个始于髓核-纤维环界面或终板连接处的渐进性失效过程。
在力学测试方面，研究证实了复合载荷（尤其是轴向压缩结合屈曲，flexion）比单一载荷模式更易增加突出风险。在众多载荷条件中，屈曲对增加髓核移位和纤维环破裂的贡献最大，因此对通过后部或后外侧纤维环的体外突出贡献也最大。力学测试还表明，较快的加载速率和长时间的循环载荷（5000至120000次循环）均使椎间盘更易于发生突出。这些发现强调了多轴载荷和疲劳载荷的关键作用，部分解释了从事不对称重负荷或长时间暴露于振动的职业具有致伤性的原因。然而，在体外复制具有生理和临床相关性的突出症仍然是一个重大挑战，许多研究不得不采用超生理载荷条件，这可能导致与临床观察不一致的失败模式。
由于实验研究在同时直接测量多尺度应力共享机制方面存在困难，计算模型（computational models），特别是有限元模型（finite element models），成为重要的补充工具。此类模型主要分为关注载荷与椎间盘失效关系的模型和营养运输模型。研究表明，计算模型的预测与临床和实验观察结果吻合良好，均预测多轴载荷和疲劳载荷会导致后外侧纤维环区域局部应力或应变大幅升高，从而增加突出风险。模型一致预测，突出最可能发生在椎间盘后部或后外侧区域，这是由于肾脏形椎间盘几何形状导致该区域纤维环层间剪切应力更大所致。这些预测也一致指出，突出可能起始于内部纤维环或靠近终板连接处的内部纤维环。
然而，现有模型存在局限。首先是计算资源的限制，决定了模型的复杂程度，而大多数模型依赖均质化理论，无法精确代表异质性的原生组织结构。其次是模型可转化性问题，即模型预测结果向通用实验或临床观察转化存在困难，这源于模型开发中的多种假设、本构描述的巨大差异以及缺乏标准化的模型验证流程。
本综述通过对大量临床和基础科学研究的系统梳理，不仅明确了腰椎间盘突出症的主要风险因素，还深入剖析了该领域实验研究与计算研究的既有成果与技术瓶颈。其核心价值在于，它揭示了一个关键的科学挑战：即如何在突出症的背景下，建立机械载荷（突出症的必要因素）与分解代谢组织重塑（catabolic tissue remodeling）之间的直接联系。目前的实验测试可在体外复制突出，但难以同时整合细胞生物学研究；动物和细胞模型可整合多种因素但多侧重于退变而非直接研究突出症；计算模型则需要提高其可转化性。为此，文章提出了具体且可行的未来研究方向，包括使用能够产生偏离椎间盘中心的瞬时旋转轴的测试设备以更好地模拟临床观察、关注终板连接处驱动的突出、利用或改良现有的退变动物模型来研究突出症的病因发病机制，以及促进实验与计算框架之间的协同发展。这些洞见为未来制定更有效的预防措施和制定治疗策略提供了清晰的研究路线图，旨在最终减轻腰椎间盘突出症带来的巨大社会经济负担。
本文综述的亮点在于其整合性视角。它不仅独立地从临床、实验、计算三个方面总结了半个多世纪的研究成果，更重要的是，它系统性地揭示了这三种研究范式各自的优势、局限性及其相互之间的互补关系。文章通过构建一个清晰的框架（如临床风险因素识别出关键研究主题和假设，基础科学研究提供机理解释，反馈至临床实践），阐明了不同研究路径如何共同推动对椎间盘突出症这一复杂病理过程的理解。此外，针对该领域当前面临的瓶颈，文章并未停留在问题描述层面，而是结合新兴技术发展趋势，提出了兼具创新性与可行性的跨学科解决方案，如开发可追踪突出发生发展的新型动物模型以及构建整合力学与细胞调控机制的多尺度结构有限元模型。