本文文件由Nic Gillings等15位来自欧洲不同研究机构和医院的专家共同撰写，并于2021年发表在期刊*EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry*上。本文是一份由欧洲核医学协会（EANM）放射性药物委员会制定的临床实践指南，主题为“小规模放射性药物制备的现行良好放射性药房规范（CGRPP）”。

这份指南旨在为非商业场所（如医院放射性药房、核医学科、研究性PET中心等）的小规模放射性药物（SSRP）制备，提供一个全面的质量管理和操作框架。它是对2007年版本指南的重要修订，反映了过去十几年来在监管要求、相关指南（如PIC/S指南、欧洲药典章节）以及EANM自身发布的一系列配套指南（如关于自动化系统、验证、风险评估的指南）方面的进展。特别是，它呼应了欧盟新临床试验法规对医院环境下制备诊断用放射性药物的GMP要求的放宽。指南整体仿照欧盟GMP指南（EudraLex第4卷）的结构，分为三个部分，内容详实，操作性强。

第一部分：通用指南 本部分阐述了适用于所有级别操作的一般性原则，为小规模放射性药房建立质量管理体系奠定了基础。 * 药物质量保证体系：指南强调，为了持续可靠地制备高质量药品，必须建立一个全面设计且正确实施的药物质量保证（QA）体系，并包含系统的风险管理流程。该体系的核心是放射性药物负责人（RPR），其职责涵盖建立物料检验程序、审核批记录、批准操作规程（SOP）、确保人员培训、调查差错以及确保SSRP具有明确的特性、效价、质量和纯度。此外，QA体系的负责人还需管理整个QA系统、审核文件、执行定期审计并监督药房的总体管理活动。指南还要求建立书面程序来处理偏差、变更、超规格（OOS）结果以及采取纠正和预防措施（CAPA）。 * 人员：指南要求必须有足够数量且具备必要教育、培训和经验的人员。小规模放射性药房至少应有两人，其中一人为RPR。如果只有一人，则必须制定严格的SOP，并且所有结果需由另一名合格人员审核。所有在放射性区域工作的人员都必须根据欧洲理事会基本安全标准指令进行分类和监测，并接受辐射防护、去污等特定培训。培训内容需涵盖药房工作实践、无菌技术、放射性药物制备、质量控制、文件记录、设备校准等多个方面，并保存记录。 * 厂房与设备：设施必须足以保证物料和设备的有序处理，防止混淆，并防止因物质、人员或环境条件对设备或产品造成污染。放射性产品必须在专用设施中处理。进入控制区应受到限制。工作场所应根据辐射风险划分为控制区或监督区。应尽可能对不同操作区域（如合成、QC、储存）进行物理分隔。无菌操作必须在A级环境下进行，周围环境等级（C级用于层流工作台，D级用于隔离器）需通过风险评估确定。所有表面应易于清洁和去污。设备在初次使用前必须进行确认，并定期进行预防性维护和再校准。用于测量关键参数的设备应使用可追溯的标准进行校准。 * 文件：良好的文件规范至关重要。必须建立文件管理体系以确保所有程序的可追溯性。应制定并独立批准所有操作的SOP，并定期评审。需要保存的记录包括：物料的采购与验收、产品制备批记录、QC结果、设备维护校准、人员培训、放射性物质运输、污染监测、微生物监测、温度监控、偏差、确认/验证报告以及变更管理。对纸质记录的修正需签名并注明日期，且原始记录必须仍清晰可辨。 * 生产：所有接收的物料应进行检查。生产组织应防止交叉污染。所有SSRP容器（包括注射器和屏蔽套）都必须贴签。由于辐射风险，通常提前准备大部分标签。患者剂量的调配应个体化，所有注射器必须标识产品名称和规定时间的放射性活度。应使用专门设计的包装和运输容器。任何与批准程序的偏差都必须记录并由负责人书面批准。 * 质量控制：每个实验室都应遵循书面的QC测试程序并记录结果。分析方法应适用于其预期用途，并具有足够的灵敏度、特异性、准确性和重现性。设备和试剂应适用并得到适当维护。许多SSRP的规格和QC测试程序在欧洲药典（Ph. Eur.）专论和/或产品特性概要（SmPC）中给出，也可内部定义，但需科学合理、经过验证且水平相当。必须制定详细说明产品放行前需考虑的所有数据的书面程序（放行标准），以及针对OOS结果的处理程序。 * 其他重要方面：指南还涵盖了无菌和细菌内毒素测试（通常无法在产品放行前获得结果，但必须进行以监控工艺；样品可衰变后外送检测）、外包活动（需签订书面合同明确职责，并建立服务提供商评估批准系统）、投诉与召回（需有书面处理程序）以及自检（QA部门应定期进行内部审计以监控对QA体系的符合性，记录不足并采取纠正措施）等关键环节。

第二部分：使用许可组分（发生器、放射性核素前体、药盒）制备放射性药物的指南 本部分针对使用已获上市许可的起始材料（如发生器、药盒）进行的相对简单的SSRP制备。 * 生产：必须严格遵循制造商提供的说明书（如发生器洗脱、药盒标记程序）。所有橡胶塞在使用前需用无菌消毒剂擦拭并待其完全蒸发。新人员必须通过培养基模拟灌装进行资格确认，并定期再确认。为防止混淆，不应在同一工作区同时制备不同产品。为减少辐射照射，需使用适当的屏蔽和工具（如镊子）。 * 质量控制：应至少对每批新药盒执行SmPC中描述的QC程序。也可使用经过验证的科学合理的替代方法。对于发生器洗脱液，可考虑进行额外的QC测试，如每次洗脱的洗脱效率、定期进行母体核素突破检查等。对于使用许可组分进行的制备，通常不需要进行无菌和细菌内毒素测试，但建议定期（如通过培养基模拟灌装）监控无菌技术。 * 放射性药物放行：RPR必须确保产品是按照制造商说明书制备的，并且只有质量合格的制备物才能被放行。这通过适当的培训、文件记录、质量控制和过程监督来实现。

第三部分：使用非许可组分制备放射性药物的指南 本部分涉及更复杂的制备过程，通常涉及非许可起始材料，并可能需要纯化和无菌过滤步骤。当偏离使用许可组分的推荐程序时，这些指南也可能适用。 * 药物质量保证体系：必须有一个QA部门来监督生产操作。根据规模和结构，若无独立QA部门，则RPR应承担此责任。QA部门的职责包括：批准或拒绝影响SSRP特性的规程、规格或变更；评估变更后是否需要再确认/再验证；审核制备/QC记录；确保对差错或不符合规格的情况进行彻底调查并实施CAPA。 * 人员：除了RPR，还必须明确其他关键人员（如生产经理、质量控制经理）及其相互关系。他们的职责分别在指南中详细列出。在小型机构中，这些职责可由RPR承担，但必须在组织架构图中清晰描述。 * 生产与工艺控制：生产通常使用位于至少C级环境屏蔽热室中的自动化系统进行。最终无菌过滤应在A级环境下进行。必须建立书面程序来规定每种物料的选择和控制。主批记录作为所有批记录的模板，应描述关键步骤。每次生产都必须填写批生产和QC记录，详细记录每个重要步骤、数据、计算、结果以及批准/拒绝声明。每个SSRP的生产工艺应根据既定程序进行验证。 * 微生物控制与无菌过滤：应进行相关组件的微生物控制。优选无菌、一次性使用的组件。只有经过无菌技术培训并通过培养基模拟灌装确认的人员才能进行无菌操作。SSRP在通过无菌过滤器之前是非无菌的。过滤器必须与产品兼容。过滤后、使用前，应在符合辐射安全要求的前提下进行过滤器完整性测试（如压力保持测试或起泡点测试）。此外，应分析处理系统和/或关键步骤的生物负载，特别注意传输管线、阀门、HPLC系统、树脂柱、水溶液和玻璃器皿的清洁与污染控制。 * 质量控制与放行标准：批记录应包含确保符合既定标准所需的所有测试。除非方法已包含在欧洲药典专论中，否则分析方法必须经过验证。应尽可能使用参考标准。必须为SSRP建立包括特性、浓度、纯度等在内的放行标准。除非欧洲药典专论另有规定，任何放行后进行的测试都需经过风险评估来确定。对于半衰期极短的产品（如[13N]氨），如果工艺验证证明产品始终符合预定标准，可以对当天第一批和最后一批进行终产品测试，中间批次则可基于此放行。产品在以下情况下不得放行：未完成适当实验室测试且不符合规格、未审核相关数据文件、未按既定程序制备、未经RPR签字批准。指南也规定了批次不符合接受标准时的调查和处置流程，以及在有限条件下进行再加工的可能性。 * 稳定性、无菌与细菌内毒素测试：应评估并记录SSRP在建议储存条件下的稳定性参数（如放射化学纯度、外观、pH值）。无菌测试应尽快开始，并遵守欧洲药典标准。对于较长的半衰期产品，可考虑替代策略（如不含放射性前体的培养基模拟灌装）。细菌内毒素测试（BET） 理想情况下应在产品放行前进行，特别是当放射性核素由回旋加速器现场生产（这不属于GMP系统的一部分）、涉及可重复使用设备或有树脂柱纯化步骤时。如果BET结果超出接受限度或无菌测试阳性，应立即进行彻底调查。 * 留样：对于无上市许可的制备物，SSRP的留样应至少保存至所有测试完成后1个月或制剂效期后1个月（以较长者为准）。对于单剂量分装，可能无法获得留样，这应在风险评估中仔细考虑。标记血细胞制剂无需留样。

文件的价值与意义 本指南文件具有极高的专业价值和实践指导意义。首先，它系统性地整合并更新了适用于非商业场所小规模放射性药物制备的整套质量规范，填补了高度严格的商业化GMP与临床常规操作之间的指导空白。其次，其结构清晰，循序渐进，从通用原则到具体操作（分为许可组分和非许可组分），并特别针对后者（通常涉及更复杂的PET药物或研究性药物）提供了详细要求，具有很强的可操作性。第三，指南紧跟法规发展，融入了欧盟新临床试验法规中关于放射性药物的特殊考量，以及PIC/S指南、欧洲药典等最新要求，确保了其内容的时效性和合规性。第四，它强调了基于风险管理的理念，允许机构根据其操作的规模和复杂程度灵活应用指南要求，而不是一刀切，这更符合医院放射性药房的实际情况。最后，作为EANM官方指南，它代表了欧洲核医学与放射性药房领域的专家共识，为全球相关机构建立和优化其质量体系提供了权威的参考标准，对于保障患者用药安全、提升放射性药物制备质量、以及支持放射性药物临床研究与转化具有重要的推动作用。