本研究的主要作者包括Baoying Liao、Chuyu Yun和Hongying Shan（并列贡献），通讯作者为Ping Zhou、Yue Wang、Yanli Pang和Rong Li。研究团队主要来自北京大学第三医院国家妇产疾病临床医学研究中心、生殖医学中心、妇产科、教育部辅助生殖重点实验室等机构。该研究发表于Advanced Science期刊，于2026年2月25日在线接收发表。

本研究属于生殖医学与生殖内分泌领域，具体聚焦于多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）相关不孕症的子宫内膜机制研究。PCOS是一种常见的内分泌代谢紊乱疾病，全球约5-18%的育龄女性受其影响，是不孕症的主要原因之一。尽管PCOS的排卵障碍已被广泛认知，但近年来越来越多的证据表明，子宫内膜本身的功能缺陷在PCOS相关不孕中扮演着关键角色。子宫内膜容受性（endometrial receptivity）是指子宫内膜在特定时间窗口（着床窗口期， window of implantation）接纳胚胎植入的能力，主要由雌激素和孕激素调控。在PCOS患者中，子宫内膜容受性常常受损，导致体外受精（IVF）结局不佳。然而，其背后的分子机制尚不明确，也缺乏针对子宫内膜功能改善的有效临床干预策略。除了性激素紊乱，免疫调节因子也被认为是调控着床的关键因素。白细胞介素22（Interleukin-22, IL-22）是IL-10家族的成员，参与调节黏膜免疫和组织稳态，并与妊娠维持有关。研究团队前期工作已发现IL-22能改善PCOS小鼠模型的胰岛素抵抗并抑制颗粒细胞炎症。但是，IL-22是否直接调控PCOS患者的子宫内膜功能及容受性，尚属未知。因此，本研究旨在探究PCOS子宫内膜容受性受损的分子机制，特别是IL-22信号通路在其中扮演的角色，并寻找潜在的治疗靶点。

本研究采用了多层次、多模型的综合性实验策略，工作流程严谨而系统，主要包括以下步骤： 首先，研究者收集了临床PCOS患者和健康对照（control, CON）的分泌期子宫内膜样本进行初步分析。通过蛋白质检测（ELISA）发现，PCOS患者分泌期子宫内膜中的IL-22水平显著低于对照组。随后，对5例PCOS和5例对照的分泌期子宫内膜组织进行RNA测序（RNA-seq）。分析显示，PCOS子宫内膜基因表达谱与对照组存在显著差异，特别是JAK-STAT信号通路相关基因下调。进一步验证发现，STAT3及其磷酸化形式（pSTAT3，IL-22信号通路的关键下游分子）在PCOS子宫内膜中表达均显著降低。同时，关键的子宫内膜容受性标志物（如PAEP, SPP1, LIF, HAND2等）在PCOS组也下调，而雌激素受体α（ESR1）及雌激素响应基因（MSX1, MSX2）异常上调。相关性分析表明，STAT3的表达与容受性标志物呈正相关。这些结果初步表明，PCOS子宫内膜功能障碍与IL-22-STAT3信号通路受损有关。 其次，为了在体内验证IL-22的作用，研究建立了脱氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone, DHEA）诱导的PCOS样小鼠模型。21日龄雌性C57BL/6J小鼠连续21天皮下注射DHEA构建模型，对照组注射芝麻油。在建模期间，部分小鼠同时腹腔注射重组IL-22（100 µg/kg）进行干预。在妊娠第5天（D5），通过芝加哥蓝染色观察胚胎着床点（implantation sites, ISs）。结果显示，DHEA模型鼠几乎无着床点，而IL-22干预显著增加了着床点数量。在妊娠第4天（D4）收集子宫组织进行分析，发现DHEA小鼠子宫内膜存在过度增殖（Ki-67染色阳性增加）、粘蛋白MUC1异常高表达（不利于胚胎粘附）、雌激素受体α（ERα）表达上调而孕激素受体（PR）表达下调等容受性受损特征。IL-22干预后，这些异常表型得到显著逆转。此外，IL-22恢复了ERα和PR下游关键靶基因（如LIF, MUC1, HAND2, HOXA10, AREG, IHH）的正常表达。这表明IL-22补充能够挽救PCOS样小鼠的子宫内膜容受性障碍和着床失败。 第三，为了在体外深入研究IL-22对人子宫内膜上皮细胞的直接作用机制，研究者建立了源自PCOS患者和对照的子宫内膜类器官（endometrial organoids）。这是一种新型的三维培养模型，能够高度模拟体内子宫内膜上皮的结构和功能。类器官表达了典型的上皮标志物（CK7, E-cadherin），并保留了分泌功能（糖原染色阳性）。重要的是，PCOS来源的类器官成功重现了PCOS子宫内膜的病理特征：当用雌激素（E2）和孕激素（MPA）及cAMP序贯处理模拟分泌期时，PCOS类器官表现出容受性标志物（PAEP, SPP1, HSD17B2）表达下降、ERα上调、PR下调、上皮细胞过度增殖以及pSTAT3水平降低。这证明PCOS类器官是研究子宫内膜上皮细胞功能的可靠平台。在此模型上给予IL-22处理，可以促进STAT3磷酸化和PGR表达。 第四，为了寻找IL-22-STAT3信号通路的下游效应分子，研究者对经IL-22处理与未处理的PCOS子宫内膜类器官进行了转录组测序。分析发现，胰岛素样生长因子结合蛋白5（Insulin-like growth factor-binding protein 5, IGFBP5）是受IL-22显著上调的基因之一。在PCOS样小鼠子宫中，IGFBP5蛋白水平也显著降低，而IL-22干预可使其恢复。相关性分析显示，子宫组织中IGFBP5蛋白水平与pSTAT3/STAT3比值呈正相关，提示IL-22可能通过激活STAT3来促进IGFBP5表达。 第五，为了阐明STAT3调控IGFBP5的分子机制，研究者在子宫内膜上皮细胞系（Ishikawa细胞）中过表达STAT3（STAT3-OE），发现IGFBP5的mRNA和蛋白水平均显著升高。通过生物信息学工具JASPAR预测，在IGFBP5基因启动子区域存在多个潜在的STAT3结合位点。研究者构建了包含野生型或突变型（针对预测结合位点进行点突变）IGFBP5启动子的荧光素酶报告基因质粒。双荧光素酶报告基因实验（Dual-luciferase reporter assay）表明，当突变掉预测结合位点中的第3个位点时，STAT3对IGFBP5启动子的激活作用被完全废除。这直接证明了STAT3作为转录因子，通过结合IGFBP5启动子的特定区域来正向调控其转录。 第六，为了验证IL-22改善子宫内膜容受性的作用是否依赖于IGFBP5，研究者在DHEA+IL-22处理的PCOS样小鼠妊娠第1天（D1），通过子宫角注射携带IGFBP5特异性sgRNA的慢病毒（sg-IGFBP5）以敲低子宫局部IGFBP5的表达。结果表明，IGFBP5敲低完全抵消了IL-22带来的益处：着床点数量降为零，子宫上皮过度增殖和MUC1高表达等异常表型复现。同时，PR表达及其下游靶基因再次被抑制，而ERα及其靶基因MUC1受影响较小。这证实了IL-22通过上调IGFBP5来发挥其改善子宫内膜容受性的作用。 第七，进一步探究IGFBP5本身的功能。临床样本分析发现，在健康女性中，IGFBP5在分泌期子宫内膜（即容受期）的表达显著高于增殖期，提示其参与容受性建立。而在PCOS患者分泌期子宫内膜中，上皮细胞和基质细胞的IGFBP5表达均显著降低。在体外，用雄激素双氢睾酮（Dihydrotestosterone, DHT）处理Ishikawa细胞模拟PCOS高雄环境，会显著抑制IGFBP5表达。通过将人滋养层细胞球（JAR spheroids）与处理过的Ishikawa细胞共培养模拟胚胎粘附实验发现，DHT处理严重损害了细胞球的粘附，而补充外源性IGFBP5能显著恢复粘附率。有趣的是，同时补充IGF1（胰岛素样生长因子1）或使用IGF1受体抑制剂并不影响IGFBP5的这种修复作用，表明IGFBP5在此过程中不依赖于经典的IGF信号通路，而是通过IGF非依赖机制发挥作用。 第八，为了直接验证IGFBP5的治疗潜力，研究者向DHEA诱导的PCOS样小鼠从妊娠D1至D4连续腹腔注射重组人IGFBP5蛋白。结果显示，IGFBP5补充能显著增加模型鼠的着床点数量，改善子宫形态（降低MUC1和Ki-67），并纠正ERα、PR及其下游靶基因的异常表达。在机制探索上，发现IGFBP5能激活Ishikawa细胞中cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）的磷酸化，而CREB是胚胎着床和蜕膜化的关键转录因子，其结合位点也存在于PGR启动子中。在DHEA小鼠子宫中，pCREB水平降低，而IGFBP5补充能恢复其激活，这提示IGFBP5可能通过激活CREB信号来调节PR表达，从而改善子宫内膜功能。

本研究的主要结果层层递进，逻辑严谨：1）临床样本证实PCOS子宫内膜存在IL-22-STAT3信号通路抑制和容受性标志物紊乱。2）PCOS样小鼠模型证明外源性IL-22可通过激活STAT3恢复子宫内膜容受性并挽救着床失败。3）PCOS子宫内膜类器官模型重现病理特征，并作为机制研究的平台。4）转录组学筛选出IGFBP5是IL-22-STAT3通路的关键下游靶点。5）分子机制实验证明STAT3直接结合并转录激活IGFBP5。6）功能回复与缺失实验证明IL-22的益处完全依赖于IGFBP5。7）体外和体内实验均证实补充IGFBP5本身就能有效改善PCOS状态下的子宫内膜容受性和胚胎粘附/着床。这些结果环环相扣，从现象到机制，再到功能验证和治疗探索，构成了一个完整的故事链。

本研究的结论是：在PCOS中，子宫内膜局部IL-22的减少导致STAT3信号通路抑制，进而下调其直接转录靶点IGFBP5的表达。这一“IL-22-STAT3-IGFBP5”轴的失调是PCOS子宫内膜容受性受损和着床失败的关键分子机制。IL-22或IGFBP5的补充能够恢复子宫内膜的正常激素反应和容受性标志物表达，从而挽救胚胎着床缺陷。这为理解PCOS相关不孕的子宫内膜病因提供了新的重要视角。

本研究的科学价值和应用价值显著。在科学上，它首次揭示了IL-22直接调控子宫内膜上皮功能并影响容受性，将免疫因子与生殖内分泌紧密联系起来；阐明了STAT3作为连接IL-22信号与IGFBP5表达的关键桥梁的分子机制；发现了IGFBP5在子宫内膜容受性建立中的关键作用及其不依赖于IGF的新的作用模式（可能通过激活CREB）。在应用上，该研究指出了靶向“IL-22-STAT3-IGFBP5”轴（特别是通过IGFBP5补充）作为改善PCOS女性子宫内膜功能和妊娠结局的潜在新治疗策略，为开发新型药物或临床干预方案提供了理论基础和实验依据。

本研究的亮点在于：1）研究视角新颖：超越传统的卵巢和代谢视角，深入探究PCOS子宫内膜本身的内在缺陷机制。2）研究模型先进且全面：结合了临床样本、小鼠体内模型和患者来源的子宫内膜类器官模型，从人体到动物，从组织到细胞，证据链完整有力。类器官模型的应用尤其突出，为研究人子宫内膜上皮的病理生理提供了强大工具。3）机制研究深入：从信号通路（IL-22）到转录因子（STAT3），再到效应分子（IGFBP5）及其非经典作用机制（IGF非依赖，可能通过CREB），进行了多层次、精细的机制解析。4）转化潜力明确：不仅揭示了病理机制，还通过体内外补充实验验证了IGFBP5的治疗效果，直接指向了潜在的临床应用方向。5）逻辑严谨：从相关性发现，到因果性验证（gain-of-function 和 loss-of-function实验），再到分子互作证明，研究设计科学，结论可靠。

此外，研究中对子宫内膜类器官激素处理方案的建立、STAT3与IGFBP5启动子结合位点的精准鉴定、以及IGFBP5功能中IGF非依赖机制的初步探索，都是值得关注的技术细节和科学发现，为后续相关研究提供了重要参考和方法学基础。