这是一项多中心、随机、评估者盲、平行对照的III期临床试验，旨在评估0.1%阿达帕林（adapalene）与1%克林霉素（clindamycin）固定剂量复方凝胶治疗中度面部寻常痤疮的疗效和安全性。研究由Chao Luan、Kun Chen、Heng Gu、Benjamin Xiao Yi Li等作者共同完成，通讯作者为Kun Chen（中国医学科学院皮肤病医院）和Benjamin Xiao Yi Li（兆科眼科有限公司）。文章于2024年11月1日在线发表于《Dermatology and Therapy》（Heidelb），研究注册号为NCT03615768。

寻常痤疮是全球最常见的皮肤病之一，青少年和年轻成人中尤为高发，对患者生活质量造成显著影响。其发病机制涉及皮脂分泌过多、毛囊角化异常、微生物失调和炎症介质释放。治疗指南推荐轻度至中度痤疮使用维A酸类、过氧化苯甲酰和抗生素，但外用抗生素单药治疗存在耐药风险。阿达帕林与克林霉素联合用药可通过作用于不同病理环节产生协同效应，且阿达帕林可增加克林霉素的毛囊渗透性，提高疗效。然而，两种单方药物分开使用可能导致涂抹不均、患者依从性差以及抗生素耐药风险增加。本研究旨在评价0.1%阿达帕林与1%克林霉素固定剂量复方凝胶的疗效和安全性，并与阿达帕林单药和克林霉素单药进行比较。

研究于2018年8月14日至2020年6月15日在中国28个研究中心开展。共纳入1617例12至40岁、根据改良Pillsbury分级为II级或III级的中度面部痤疮患者，按1:1:1随机分为三组：阿达帕林-克林霉素凝胶组（每晚一次）、阿达帕林凝胶组（每晚一次）和克林霉素凝胶组（每日早晚各一次）。主要疗效终点为第12周总皮损计数较基线的百分比变化以及研究者总体评估（IGA）改善两级的患者比例。次要疗效终点包括炎性皮损和非炎性皮损的百分比变化、绝对变化、IGA评分变化以及治疗成功率。安全性终点包括不良事件、局部皮肤反应、生命体征、体格检查和实验室检查。统计分析采用协方差分析（ANCOVA）和Cochran-Mantel-Haenszel检验，主要疗效分析基于全分析集（FAS）。

结果显示，第12周时阿达帕林-克林霉素凝胶组的总皮损计数较基线下降66.85%，显著高于阿达帕林单药组的50.82%和克林霉素单药组的57.61%。阿达帕林-克林霉素组与阿达帕林组的最小二乘均值差为-16.08%（97.5% CI -19.95%至-12.21%，p<0.0001），与克林霉素组的差异为-9.38%（97.5% CI -13.25%至-5.51%，p<0.0001）。在IGA改善两级比例上，阿达帕林-克林霉素组为19.28%，阿达帕林组为7.74%，克林霉素组为14.77%。阿达帕林-克林霉素组显著优于阿达帕林单药（OR 3.05，97.5% CI 1.93至4.80，p<0.0001），但与克林霉素单药组比较差异无统计学意义（OR 1.42，97.5% CI 0.97至2.07，p=0.039）。次要终点方面，阿达帕林-克林霉素组炎性皮损较基线下降73.20%，高于阿达帕林组的54.33%和克林霉素组的66.33%；非炎性皮损下降63.04%，高于阿达帕林组的46.93%和克林霉素组的53.02%。绝对变化方面，阿达帕林-克林霉素组总皮损、炎性皮损和非炎性皮损的减少也显著优于两个单药组。治疗成功率方面，阿达帕林-克林霉素组为16.5%，阿达帕林组为4.3%，克林霉素组为11.6%，组间差异均有统计学意义。

安全性方面，阿达帕林-克林霉素凝胶总体安全性和耐受性良好。三组治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为44.74%、44.51%和38.69%，多数为轻至中度。最常见的药物相关不良事件为皮肤干燥、皮肤剥脱、瘙痒和红斑，三组发生率相似。严重不良事件发生率分别为0.94%、0.76%和0.19%，均与研究药物无关。导致停药的TEAE发生率分别为9.02%、7.20%和1.68%。12至18岁患者亚群的安全性结果与总体人群一致，未报告严重不良事件或药物相关严重不良事件。

本研究证实，0.1%阿达帕林和1%克林霉素固定剂量复方凝胶治疗中度面部寻常痤疮在减少总皮损数量方面优于阿达帕林单药和克林霉素单药，且所有次要终点均显著优于单药组。尽管在IGA改善两级比例上复方凝胶与克林霉素单药差异无统计学意义，但复方组实现该终点的患者绝对人数多于克林霉素组（103例对79例）。此外，复方凝胶中克林霉素剂量仅为单药组的一半，仍能取得相当的炎性皮损改善效果，提示阿达帕林可能通过增加克林霉素的毛囊渗透性降低所需有效剂量。这一低剂量组合可能减少抗生素选择压力，降低耐药风险。

本研究的科学价值在于为中度痤疮治疗提供了中国人群中固定剂量复方制剂的III期临床证据，验证了阿达帕林与克林霉素协同作用的临床优势。其应用价值体现在每日一次的单药凝胶使用便利性可显著提高患者依从性，同时减少抗生素暴露量，符合国际和中国痤疮治疗指南关于避免抗生素单药治疗的建议。研究亮点包括：（1）这是中国迄今为止规模最大的痤疮临床试验之一，共纳入1617例患者；（2）采用评估者盲设计，降低了结果评估偏倚；（3）验证了固定剂量复方凝胶在减少总皮损、炎性皮损和非炎性皮损方面的显著优势；（4）首次在中国人群中系统评估了该复方制剂在12至18岁青少年中的安全性。

研究的局限性包括：由于药物外观和给药频率不同，患者和研究者无法实现双盲，安全性评估可能存在偏倚；研究仅比较了与单药治疗的依从性差异，未评价与同时使用两种单方药物的真实世界依从性优势；18岁以下患者数量较少，限制了该亚组的统计分析效力。总体而言，本研究为阿达帕林-克林霉素固定剂量复方凝胶的临床应用提供了坚实的疗效和安全性证据，其每日一次的单方凝胶形式可改善治疗便利性和患者依从性，有望成为中度寻常痤疮的重要治疗选择。