本文是一篇发表在国际神经病学权威期刊 *Current Opinion in Neurology*（2025年，第38卷）上的综述文章。作者是来自荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）神经内科的 Emma A. Koemans 和 Ellis S. van Etten。文章题目为《Cerebral amyloid angiopathy: one single entity?》，即《脑淀粉样血管病：单一疾病实体吗？》。这篇综述旨在讨论脑淀粉样血管病（CAA）病理生理学和临床表现的最新进展，并探讨将CAA视为一个具有多样化表型的疾病谱系的观点。

文章的核心论点是，CAA本质上是一种由淀粉样蛋白-β在脑小血管壁沉积启动的单一疾病，但其临床和影像学表现呈现出显著的异质性，构成了一个包含多种表型的疾病谱系。这种异质性源于初始沉积的位置、是否触发炎症反应以及后续血管重塑过程的不同。

主要观点一：CAA具有漫长的临床前阶段和明确的病理生理学进展框架。 文章首先强调，CAA是一种在老年人中常见的脑部疾病，尤其在阿尔茨海默病患者中高发。其核心病理特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）在皮质和软脑膜血管壁的异常沉积。近期研究，特别是利用遗传性（荷兰型）CAA患者的前瞻性数据，提出了一个CAA疾病进程的病理生理学模型。该模型描述了连续的几个阶段： 1. 淀粉样蛋白-β沉积阶段：这是疾病最早的起始事件，但目前导致这种初始沉积的确切机制尚不完全清楚。有假说认为Aβ42可能首先“播种”于血管壁。 2. 血管反应性下降阶段：Aβ沉积导致血管功能受损，血管舒缩功能（如血管运动）减弱，这可能是症状出现前的早期标志。 3. 非出血性病变阶段：此阶段出现脑白质病变（白质高信号）、微梗死等，这些病变与认知功能下降密切相关。被淀粉样蛋白闭塞但未发生重塑的血管常导致微梗死。 4. 出血性病变阶段：最终表现为脑微出血、皮层浅表铁质沉积（cSS）、凸面蛛网膜下腔出血以及症状性脑叶出血。 支持这一框架的证据来自动物模型和临床病理研究。例如，有研究在小鼠模型中观察到，在脑血管反应性受损和微出血出现之前，自发的血管运动就已丧失，且这种丧失与淀粉样蛋白沉积强烈相关，提示其可能是一个早期生物标志物。文章指出，尽管这一框架是目前理解CAA进展的基础，但未来研究需要纳入不同病理通路（如炎症、血管重塑类型）以完善模型。

主要观点二：CAA存在不同的血管重塑模式和临床表型，可大致区分为“宏观出血主导型”和“微观出血主导型”。 文章指出，虽然CAA遵循共同的病理通路，但病程存在很大变异性。一些患者主要表现为大的脑叶出血，而另一些患者则以多发的脑微出血和微梗死为主，伴显著的认知功能下降。这种差异可能反映了不同的血管重塑病理过程。 * Vonsattel III级重塑：其特征为血管壁的同心圆状分裂（“血管内血管”外观）。这种重塑与症状性脑叶出血和皮层浅表铁质沉积（cSS）强烈相关。cSS是未来（再）出血最强的预测因素，同时也是CAA患者出现短暂性局灶性神经功能发作（“淀粉样发作”）的原因之一。 * Vonsattel IV级重塑：其特征为局部淀粉样蛋白丢失，血管壁被纤维蛋白样物质取代。这种重塑更常见于微出血。 此外，遗传因素也影响了表型分化。载脂蛋白E（APOE）ε2等位基因与出血表型（脑叶出血、cSS）和非毛细血管型CAA相关。相反，APOE ε4等位基因则与毛细血管型CAA（CAA type I）和阿尔茨海默病病理更相关，在无脑出血的CAA患者中更常见。 因此，文章提出，临床上可以根据主要表现将CAA患者概念化地区分为“宏观出血者”（主要表现为大出血和/或cSS）和“微观出血者”（主要表现为微出血、微梗死和认知下降）。但作者谨慎强调，这并非截然分开的亚型，而更应被视为CAA疾病谱系的两端，两者之间常有重叠。

主要观点三：炎症在CAA的血管损伤中扮演重要角色，尤其在CAA相关性炎症中。 免疫系统在CAA中的作用日益受到重视。文章重点讨论了CAA相关性炎症（CAA-ri）。 * 临床表现与诊断：CAA-ri患者可表现为亚急性脑病、癫痫、局灶性神经功能缺损、认知状态改变或头痛。典型MRI表现为不对称的白质高信号（提示血管源性水肿），并常伴有微出血。文章引用了Auriel等人提出的临床影像学诊断标准，但也指出其特异性有限，在鉴别诊断困难时（如与原发性中枢神经系统血管炎PACNS鉴别），脑脊液检查可能有帮助。 * 病理与治疗：炎症反应可导致血脑屏障破坏和血管破裂。重要的是，免疫抑制治疗（如皮质类固醇）对CAA-ri通常是有效的。一项回顾性队列研究（48例患者）表明，早期治疗可改善病程并降低CAA-ri复发风险。 * 更广泛的炎症作用：炎症并不仅限于CAA-ri。在严重CAA的病理样本中，常观察到血管周围炎症（反应性星形胶质细胞和小胶质细胞活化），这可能是促进血管重塑和出血的因素。动物研究表明，血管周围巨噬细胞可能影响CAA的严重程度并参与清除血管Aβ。 * 与阿尔茨海默病免疫疗法的关联：文章还指出了炎症在阿尔茨海默病抗Aβ免疫疗法相关不良反应（ARIA，淀粉样蛋白相关影像学异常）中的核心作用。ARIA与CAA-ri具有相似的临床影像学特征，其风险与APOE ε4等位基因和CAA存在相关，突显了理解CAA炎症机制对安全应用新疗法的重要性。

主要观点四：医源性CAA的存在揭示了CAA的朊蛋白样传播机制，扩展了疾病认知。 一个近年来备受关注的进展是医源性CAA（iCAA）的发现。文章指出，传统认为CAA是老年人疾病，但现在发现一部分较年轻（<55岁）的患者可能在童年时期接受过涉及尸体来源材料的神经外科手术（如使用尸体硬脑膜）、使用过尸体来源的生长激素或婴儿期接受过输血后，于数十年后出现严重的CAA症状。 * 病理机制：这提示Aβ可能具有类似朊蛋白的传播特性，通过医源性途径“接种”并导致迟发性CAA。这一发现不仅具有重要的临床警示意义，也可能为研究CAA的初始沉积机制提供新的线索。 * 诊断考量：文章提到了针对55岁以下成人iCAA的诊断标准提案，包括年龄、潜在暴露史、CAA相关的临床影像学表现、Aβ积聚证据以及排除遗传原因。但作者指出，这些标准尚需外部验证。同时，也有报道在65岁以上既往有神经外科史的患者中发现可能的iCAA，因此建议临床医生在诊断CAA时，即使对50岁以上的患者，也应警惕潜在的医源性原因。

文章的意义与价值 这篇综述系统地整合了近年来关于CAA病理生理学、表型分异、炎症作用和医源性传播等方面的最新证据，提出了一个将CAA视为“一个疾病，多种表型”的谱系概念。其核心价值在于： 1. 整合与更新：将分散的研究发现整合进一个不断发展的病理生理学框架中，为研究者和临床医生提供了清晰、前沿的认知图景。 2. 临床指导意义：对不同表型（如宏观/微观出血倾向、CAA-ri、iCAA）的阐述，有助于临床医生进行更精准的风险评估、鉴别诊断和治疗决策（如血压管理、抗凝药使用决策、免疫抑制治疗应用、医源性病因追溯）。 3. 揭示疾病复杂性：强调了CAA并非一个均质性疾病，其临床表现是Aβ沉积、血管重塑类型、局部炎症反应、遗传背景（APOE）以及其他风险因素（如高血压、性别）复杂相互作用的结果。 4. 指明未来方向：文章指出了当前知识的空白，如初始Aβ沉积的确切机制、不同血管重塑的调控因素、非炎症性CAA中免疫调节治疗的可能性等，为未来基础与临床研究指明了方向。文章最后总结，进一步研究这些病理生理学洞见，有望催生新的治疗策略，以延缓CAA患者的疾病进展。