本文是一篇关于中央杏仁核（Central Amygdala, CEA）与中脑黑质（Substantia Nigra, SNL）连接在奖赏和厌恶学习中的调节作用的研究论文，由Elizabeth E. Steinberg等人于2020年6月17日发表在Neuron期刊上。该研究由斯坦福大学的多个研究团队合作完成，主要作者包括Elizabeth E. Steinberg、Felicity Gore、Boris D. Heifets等，通讯作者为Robert C. Malenka。
研究背景
中央杏仁核（CEA）是大脑中负责情绪处理的关键区域，尤其在应对威胁性刺激时发挥重要作用。尽管CEA在防御行为中的作用已被广泛研究，但其在奖赏学习中的作用及其与威胁响应回路的关系仍不明确。本研究旨在探讨CEA与中脑黑质（SNL）之间的连接如何通过调节多巴胺（DA）和GABA神经元的活动来影响奖赏和厌恶学习。
研究流程
研究分为多个步骤，主要使用小鼠作为实验对象，结合光遗传学、病毒追踪、单细胞转录组学等技术，详细分析了CEA与SNL之间的神经回路及其功能。
病毒追踪与神经元标记：
- 使用腺相关病毒（AAV）在CEA中表达荧光蛋白（EYFP），追踪CEA到SNL的投射。
- 通过逆向病毒标记技术，确定CEA中投射到SNL的神经元群体。
光遗传学激活与抑制：
- 使用光遗传学技术激活或抑制CEA到SNL的投射，观察其对小鼠行为的影响。
- 通过颅内自我刺激（ICSS）和实时位置偏好（RTPP）实验，验证CEA/SNL投射在奖赏行为中的作用。
单细胞转录组学分析：
- 对CEA/SNL神经元进行单细胞转录组学分析，确定其基因表达特征。
- 发现CEA/SNL神经元主要表达生长抑素（SST）、前脑啡肽（PDYN）等基因。
电生理记录：
- 通过全细胞记录技术，研究CEA/SNL神经元与SNL中的DA和GABA神经元之间的突触连接。
- 发现CEA/SNL神经元主要通过抑制GABA神经元来间接激活DA神经元。
行为学实验：
- 在奖赏和厌恶学习任务中，观察CEA/SNL神经元的活动模式。
- 发现CEA/SNL神经元在奖赏和厌恶刺激下均被激活，且其活动与刺激的显著性相关。
主要结果
CEA/SNL神经元编码显著性信号：
- CEA/SNL神经元在奖赏和厌恶刺激下均被激活，表明其编码的是刺激的显著性而非特定的情绪效价。
- 这些神经元的活动与刺激的期望值和强度相关，支持其在奖赏和厌恶学习中的作用。
CEA/SNL投射对奖赏行为的调节：
- 光遗传学激活CEA/SNL投射能够强化小鼠的奖赏寻求行为，但无法支持依赖于激励价值的巴甫洛夫条件反射。
- 抑制CEA/SNL神经元会显著削弱小鼠在奖赏和厌恶学习任务中的表现。
CEA/SNL神经元与SNL DA神经元的相似性：
- CEA/SNL神经元与SNL DA神经元在奖赏和厌恶刺激下的活动模式相似，表明CEA/SNL神经元可能通过抑制GABA神经元来间接激活DA神经元。
结论
本研究揭示了CEA与SNL之间的神经回路在奖赏和厌恶学习中的重要作用。CEA/SNL神经元通过编码显著性信号，调节SNL中的DA和GABA神经元活动，从而影响情绪行为。这一发现为理解情绪行为的神经机制提供了新的视角，并为情绪障碍的治疗提供了潜在靶点。
研究亮点
- 新颖的实验方法：结合光遗传学、病毒追踪和单细胞转录组学技术，全面解析了CEA/SNL神经回路的功能。
- 显著性信号的发现：首次证明CEA/SNL神经元编码的是刺激的显著性而非特定的情绪效价，为情绪处理的理论提供了新的支持。
- 潜在的应用价值：该研究为情绪障碍的治疗提供了新的思路，特别是通过调节CEA/SNL回路来改善情绪失调。
研究意义
本研究不仅深化了我们对情绪行为神经机制的理解，还为情绪障碍的治疗提供了新的研究方向。通过揭示CEA/SNL回路在奖赏和厌恶学习中的作用，未来可以开发针对这一回路的新型治疗方法，以改善情绪失调相关的精神疾病。