关于研究“Cytisinicline for Smoking Cessation”的学术报告

研究背景和发表信息

这项研究题为“Cytisinicline for Smoking Cessation”，由Nancy A. Rigotti, Neal L. Benowitz, Judith Prochaska, Scott Leischow, Mitchell Nides, Brent Blumenstein, Anthony Clarke, Daniel Cain和Cindy Jacobs共同完成。文章发表在JAMA期刊2023年7月11日第330卷第2期（DOI:10.1001/jama.2023.10042）。本研究由Achieve Life Sciences资助，研究主要在美国17个研究站点进行。

学术背景与研究目标

吸烟是世界范围内可预防的过早死亡的主要原因。戒烟能够显著降低健康风险并延长寿命。然而，目前使用的戒烟药物（如尼古丁替代疗法、安非他酮和伐尼克兰）尽管被证明有效，但其长期成功率较低，同时伴随的不良反应可能降低患者的用药依从性。这些药物之中，最后一个获得FDA批准的药物是在2006年上市的，因此亟需新的戒烟药物。

Cytisinicline（也称Cytisine）是一种天然存在的植物碱，通过部分激动α4β2烟碱型乙酰胆碱受体来缓解尼古丁戒断症状，并阻止吸烟时尼古丁产生的正性强化。Cytisinicline已在中东欧多个国家作为非处方药使用数十年，其传统推荐剂量为1.5毫克日服6次，治疗为期25天。然而，这一剂量和疗程的科学依据尚未明确。基于Cytisinicline的药代动力学特性（二相半衰期为4.8小时），研究提出每日三次3毫克的用药方式可能更为简化、更便利。本研究旨在评估6周和12周新剂量方案的Cytisinicline与安慰剂相比的戒烟效果及耐受性。

研究设计与工作流程

本研究为一项多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，招募了810名每天吸烟且有戒烟意愿的成年人。研究从2020年10月开始随机化，2021年6月完成随机化工作，并在2021年12月结束随访。

1. 研究对象：

   • 纳入的研究对象为每日吸烟10支以上、年龄在18岁以上、有明确戒烟意愿并符合其他标准的成年人。
   • 排除标准包括：最近28天内使用过其他烟草制品或戒烟药物、有严重的精神健康或心血管问题、近期使用大麻或毒品、以及其他医学上的排除条件。

2. 随机分组与干预措施：

   • 被随机分配到三个组中：（1）接受12周的Cytisinicline，剂量为3毫克每日三次；（2）接受6周Cytisinicline后转换为6周安慰剂；（3）接受安慰剂治疗12周。
   • 所有参与者均接受简短的行为支持，每次10分钟，总计最多15次。

3. 实验评估：

   • 主要结果指标：通过生化验证的连续吸烟戒断率，在治疗最后4周的戒断情况（6周组为第3至6周，12周组为第9至12周）。
   • 次要结果指标：治疗结束后至24周的戒断持续率。
   • 数据采集包括行为和生化数据（如呼出气一氧化碳浓度）。

4. 数据分析：

   • 采用对完全戒断（无吸烟且呼出CO浓度小于10 ppm）的二分类精确分析。
   • 基于Hochenberg方法控制多重比较的假阳率。

研究主要结果

1. 戒断率：

   • 在6周的Cytisinicline治疗组中，第3至6周的连续戒断率为25.3%，安慰剂组为4.4%，显示治疗组具有显著更高的效果（OR=8.0；p<0.001）。
   • 对于12周Cytisinicline治疗组，第9至12周的连续戒断率为32.6%，安慰剂组为7.0%（OR=6.3；p<0.001）。
   • 第3至24周的持续戒断率为6周组的8.9%，12周组为21.1%，显著优于安慰剂组（2.6%和4.8%，p值分别为0.002和<0.001）。

2. 不良反应：

   • 胃肠道问题（如恶心）、异常梦境和失眠是最常见的不良反应，但不超过每组参与者的10%。
   • 没有药物相关的严重不良事件报告，16名参与者因不良事件停药，其中2.9%发生在Cytisinicline组，1.5%在安慰剂组。

3. 额外发现：

   • 延长治疗至12周并未显著降低从第6周开始戒除者的复吸风险，但可能对未在前6周成功戒烟者起到后期促进作用。

讨论与结论

这项研究首次在美国范围内对Cytisinicline用于戒烟进行了大规模的III期临床试验，结果表明： - 不论是6周还是12周的治疗方案，Cytisinicline都显著提高了戒烟成功率，且耐受性良好。 - 药物对尼古丁戒断的快速效果（如降低吸烟渴望的评分）可能是其较高依从性的一个关键因素。

同时，研究表明，适应症人群可能包括那些对现有戒烟药物不耐受或效果有限的患者。研究还指出当前的行为支持强度高于常规医疗场景，这需在实际应用中考虑。

研究亮点

1. 创新剂量与治疗持续时间：

   • 首次采用基于药代动力学优化后的每日用药三次方案，并以6周和12周两个疗程探索其疗效。

2. 戒烟效果显著：

   • 戒烟率显著提高，尤其是对24周的持续成效有更清晰的证据支撑。

3. 无严重安全风险：

   • 研究表明Cytisinicline具有优良的安全性记录，未发现药物相关的严重不良事件。

意义与未来前景

本研究提供了有力的临床证据，为Cytisinicline未来在美国市场的注册和应用开辟了新的空间。这项研究突出了Cytisinicline作为一种潜在有效的戒烟药物，其可能不仅为戒烟提供新的治疗选择，还能够降低吸烟对公共健康的危害。

未来研究可能需要调查该药物对不同人群，包括严重精神疾病患者或心血管疾病患者的疗效和安全性，同时评估在真实世界医疗场景中的可行性和应用效果。