该研究由Mine Koprulu等来自Queen Mary University of London、University of Cambridge、University College London等多所英国顶尖学术机构的学者团队完成，于2025年发表在《Nature Communications》期刊（DOI: 10.1038/s41467-025-59034-4）。研究聚焦人类血浆蛋白质组（plasma proteome）的性别差异遗传调控机制，属于分子遗传学与精准医学交叉领域。
性别差异在疾病发展和预后中起重要作用，但相关分子机制尚不明确。既往研究多关注性激素或X染色体编码蛋白的影响，而对全基因组范围内蛋白质水平的性别特异性遗传调控缺乏系统性探索。血浆蛋白质组作为连接基因组与表型的生物活性实体，其性别差异的遗传基础研究具有双重意义：一方面可揭示疾病性别差异的分子机制，另一方面为性别特异性的药物靶点发现提供依据。本研究通过大规模队列分析，首次全面评估了血浆蛋白质丰度差异与遗传调控的性别特异性模式。
研究分为三个核心流程：
1. 队列与数据准备
整合两个独立队列：
- Fenland研究（n=8,348）：使用SomaLogic aptamer技术测量4,775种蛋白质（4,979个aptamer），覆盖30-64岁人群
- UK Biobank（n=48,017）：采用Olink抗体技术检测2,923种蛋白质，针对49-60岁人群
严格质控包括：基因组匹配（XX/XY染色体验证）、蛋白质检测标准化（杂交校正、信号归一化）、协变量调整（年龄、采样批次等）。
2. 性别差异分析
- 蛋白质丰度差异：线性回归模型分析5,823个蛋白质靶点，Bonferroni校正显著性阈值（aptamer: p<1.01×10⁻⁵；抗体: p<1.71×10⁻⁵）
- 遗传关联研究：
- 性别分层全基因组关联分析（GWAS），采用FastGWA（Fenland）和REGENIE（UK Biobank）算法
- 定义性别差异蛋白质数量性状位点（sex-differential pQTLs, sd-pQTLs）的标准：至少一个性别中p×10⁻⁸且性别间异质性p<1.01×10⁻¹¹（aptamer）或p<1.71×10⁻¹¹（抗体）
- 交互作用验证：通过个体水平G×Sex检验确认Meta分析结果
3. 表型关联验证
对103个sd-pQTLs进行表型组关联分析（PheWAS），评估365种疾病（病例数>2,500）的性别差异风险，多重检验校正阈值p<1.59×10⁻⁶。
1. 血浆蛋白质组的显著性别差异
- 69.1%（4,025/5,823）蛋白质存在性别差异（p<1.01×10⁻⁵），其中62.1%在男性中表达更高
- 典型性别特异性蛋白：前列腺特异性抗原PSA（男性高表达，β=1.56，p=2.31×10⁻²⁸²³）、卵泡刺激素FSH（女性高表达，β=-1.22，p=1.7×10⁻⁶⁸⁶²）
- 调整激素治疗或BMI等协变量后，仅15-20%差异发生显著衰减，提示固有生物学机制主导
2. 遗传调控的高度保守性
- 仅2.9%（抗体平台）和0.3%（aptamer平台）蛋白质受sd-pQTLs调控
- 103个sd-pQTLs分为三类：
- 幅度差异型（72个）：两性效应方向相同但强度不同（如APOE ε4等位基因对阿尔茨海默病风险的影响女性更强）
- 性别特异型（30个）：仅单性别显著（如男性特有的PATE4、SPINT3与精子功能相关）
- 方向相反型（1个）：CDH15基因rs113693994位点在女性中降低（β=-0.16）、男性中升高（β=0.25）蛋白水平
3. 临床相关性有限
- PheWAS未发现sd-pQTLs对疾病风险的显著性别差异贡献（phet>9.13×10⁻⁶）
- 例外：APOE ε4与痴呆风险的性别差异趋势（phet=1×10⁻³），支持女性更高易感性
本研究首次系统揭示：
1. 生物学意义：血浆蛋白质组差异主要由非遗传因素（如性激素、环境）驱动，遗传调控在两性间高度保守，颠覆了”广泛性别特异性遗传效应”的假设
2. 转化医学价值：为基于pQTLs的药物靶点发现提供性别普适性依据，但提示需关注少数性别特异靶点（如INSL3、ACRV1）的精准开发
3. 方法论贡献：建立多技术平台（aptamer/抗体）交叉验证框架，解决单一平台技术偏倚问题
研究受限于血浆蛋白质覆盖度（未包含翻译后修饰）、欧洲人群代表性不足，未来需扩展至多族群和生命周期各阶段。X染色体失活模式、罕见变异分析将是重要补充方向。