心血管代谢性射血分数保留型心力衰竭（Cardiometabolic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, CM-HFpEF）：从分子特征到个体化治疗

作者及机构
本综述由来自瑞士苏黎世大学医院心脏病学转化与实验心脏病学中心（Center for Translational and Experimental Cardiology, CTEC）的Era Gorica和Francesco Paneni领衔，联合苏黎世大学医院心脏中心、达沃斯医学园区及Christine Kuehne过敏研究与教育中心（CK-CARE）的多位研究者共同完成，发表于《Cardiovascular Diabetology》（2025年）。

主题与背景
HFpEF占全球心力衰竭病例的近半数，而伴随肥胖和代谢性疾病的流行，一种以代谢异常为核心的亚型——心血管代谢性HFpEF（CM-HFpEF）逐渐成为主要表型。CM-HFpEF由代谢应激（肥胖）、血流动力学应激（高血压）、免疫激活和系统性炎症共同驱动，表现为左心室肥厚、舒张功能障碍和心房扩张。本综述系统梳理了CM-HFpEF的生物学机制与病理生理学进展，重点探讨代谢重塑、免疫微环境改变、微血管功能障碍、炎症及表观遗传调控的作用，并基于分子机制提出潜在治疗策略。

核心观点与论据

1. 代谢异常是CM-HFpEF的核心驱动因素
肥胖和2型糖尿病（T2DM）通过脂肪组织扩张和代谢灵活性缺陷，引发心肌能量代谢紊乱。内脏脂肪（VAT）和心外膜脂肪（EAT）的过度堆积分泌促炎因子（如TNF-α、IL-6、MCP-1），通过旁分泌作用导致心肌纤维化和僵硬度增加。临床研究发现，EAT体积与HFpEF患者的左心室舒张功能不全独立相关（Pugliese et al., 2021）。此外，脂毒性代谢中间产物（如神经酰胺）的积累诱发线粒体功能障碍，进一步加剧心肌细胞凋亡。正电子发射断层扫描（PET）显示，CM-HFpEF患者心肌能量储备显著降低，血流-氧耗耦联受损（Abouezzeddine et al., 2019）。

2. 免疫代谢失调与慢性炎症的恶性循环
胰岛素抵抗通过TLR4/NF-κB通路激活免疫细胞，促进炎症因子（IL-1β、TNF-α）释放。脂肪组织中的巨噬细胞极化（M1型）和T细胞浸润（分泌IFN-γ）形成促炎微环境。NLRP3炎症小体活化导致IL-1β成熟，驱动纤维化通过TGF-β/Smad信号通路。动物模型证实，抑制NLRP3可减轻心肌炎症和舒张功能障碍（Liu et al., 2023）。此外，活性氧（ROS）过量生成加剧氧化应激，形成炎症-纤维化正反馈。

3. 微血管功能障碍的内皮机制
内皮细胞（EC）功能障碍表现为一氧化氮（NO）生物利用度下降和血管舒张受损。CM-HFpEF患者中，内皮-间质转化（EndMT）通过TGF-β1介导的α-SMA表达增加，促进心肌纤维化。临床研究显示，循环中内皮损伤标志物（如VCAM-1、E-选择素）水平升高与HFpEF严重程度相关。此外，毛细血管稀疏导致组织缺氧，进一步激活HIF-1α/VEGF轴，但代偿性血管生成不足加剧代谢紊乱。

4. 表观遗传调控的关键作用
代谢应激通过染色质重塑调控基因表达。研究发现：
- 组蛋白修饰：SIRT1去乙酰化酶活性降低导致促纤维化基因（如胶原蛋白）表达上调；SETD2甲基转移酶通过H3K36me3标记激活SREBP1，促进心肌脂质沉积（动物模型中SETD2抑制剂EZM0414可改善舒张功能）。
- DNA甲基化：RASAL1启动子甲基化促进EndMT，而IL-1β和TNF-α基因低甲基化加剧炎症。表观遗传药物（如HDAC抑制剂伏立诺他）在缺血再灌注模型中显示抗纤维化潜力。

5. 机制导向的治疗策略
现有药物（如SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂）虽改善症状，但对死亡率影响有限。本综述提出以下前沿方向：
- 靶向炎症：IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）在DHART试验中提升运动耐量，但II期研究未改善峰值摄氧量；抗IL-6抗体（Ziltivekimab）正在HERMES试验中评估。
- 表观遗传干预：BET蛋白抑制剂（RVX-208）在糖尿病合并心血管病患者中降低心衰住院风险52%（III期临床试验）；miRNA-132抑制剂（CDR132L）可逆转心肌纤维化。
- 生活方式干预：热量限制与有氧运动联合可显著提升肥胖HFpEF患者的峰值摄氧量（Kitzman et al.），但需长期疗效验证。

意义与价值
本综述首次系统整合了CM-HFpEF的代谢-免疫-表观遗传交叉调控网络，为精准医学提供分子靶点。其科学价值在于：
1. 提出CM-HFpEF作为多器官参与的综合征，超越传统心-centric视角；
2. 揭示脂肪组织与心肌的远程交互（如外泌体介导的信号传递）；
3. 推动表观遗传时钟作为疾病分层的生物标志物。临床转化潜力集中在：开发针对SETD2、NLRP3等靶点的小分子药物，以及基于代谢组学的个体化治疗策略。

亮点
- 多学科整合：首次将免疫代谢与表观遗传学结合解释CM-HFpEF异质性；
- 转化医学导向：从机制到临床试验的全面梳理，如STEP-HFpEF试验中GLP-1受体激动剂对肥胖表型的特异性获益；
- 公共健康视角：强调全球肥胖流行病与HFpEF负担的关联，呼吁早期代谢干预。

该综述为理解CM-HFpEF的复杂机制提供了框架，并为未来研究指明方向：需进一步验证脂肪组织驱动的心肌重塑因果关系，并探索器官间通信的具体途径（如肝脏-心脏轴）。