J. Weizenecker, B. Gleich, J. Rahmer, H. Dahnke 和 J. Borgert 的研究团队，来自德国汉堡的飞利浦研究欧洲总部医疗成像系统部门，于2009年2月10日在《Physics in Medicine and Biology》期刊（Phys. Med. Biol. 54 (2009) L1–L10）上发表了一篇题为《Three-dimensional real-time in vivo magnetic particle imaging》的原创研究快报。这项研究标志着磁性粒子成像技术发展中的一个重要里程碑。

本研究所属的主要科学领域是生物医学工程与医学影像学。研究的背景在于，尽管计算机断层扫描、磁共振成像和正电子发射断层扫描等断层成像技术已成为疾病诊断不可或缺的工具，但它们各自存在局限性。例如，PET虽对示踪剂高度敏感，但主要用于静态成像；MRI和CT可进行动态成像，但实现高时间分辨率的实时三维体积成像仍具挑战性，且CT涉及电离辐射。近年来，一种名为磁性粒子成像的新型成像模态被提出，它有望对铁磁性纳米粒子进行定量的三维实时成像，空间分辨率可比肩现有模态。然而，在MPI技术提出之初，仅展示了静态和动态的二维体模实验，且所需的示踪剂浓度极高，远高于生物相容范围。因此，MPI技术能否在活体内实现成像、其灵敏度是否足以支持临床可接受的示踪剂浓度，以及示踪剂在活体内的性能是否会下降，这些都是当时悬而未决的关键问题。本研究的主要目标正是要解决这些疑问，首次在活体小鼠上实现三维实时MPI扫描，使用临床批准浓度的市售MRI对比剂，以证明MPI技术向医学应用迈进的巨大潜力。

本研究详细的工作流程包含以下几个主要步骤：系统改进与搭建、系统校准、活体动物实验、图像重建、以及解剖学关联验证。 首先，研究团队对之前的MPI扫描仪进行了重大的技术创新和改进，以实现在活体内进行三维实时成像所需的灵敏度和速度。核心设备是一台新型三维MPI扫描仪（如图1所示），其有效孔径为32毫米。该扫描仪通过一对永磁体和一对线圈共同产生选择场梯度，在垂直方向上总梯度强度达到5.5 T/μ0/m。为了实现三维编码，系统采用了三组驱动场线圈。三个方向（垂直方向由选择场线圈兼任）的驱动场振幅均为18 mT/μ0，并采用三个略微不同的频率（约25.25 kHz, 26.04 kHz, 24.51 kHz）驱动，使场自由点沿一条三维李萨如轨迹运动。这条轨迹的重复时间为21.5毫秒（即每秒可采集46.42个体积），覆盖约20.4 × 12 × 16.8 mm³的视野。为降低噪声，研究团队开发并实施了一种新颖的接收放大器概念，采用液冷J-FET设计，在50 kHz至1 MHz的相关频带内实现了80 pV/Hz^(¹⁄₂)的低输入噪声电压，结合接收线圈本身的噪声，系统总噪声约为100 pV/Hz^(¹⁄₂)。 其次，在进行动物实验前，必须对系统进行校准以获得系统函数。校准过程使用一个立方体形状的参考样本（内含未稀释的Resovist，铁浓度为500 mmol/L），由机器人将其精确放置在34×20×28的三维网格的每一个体素位置（体素尺寸0.6 mm³）上，逐点测量信号响应。每个网格点的数据采集时间为0.6秒，整个校准过程（包括机器人移动和本底测量）耗时约6小时。这个庞大的数据集（系统函数矩阵G）建立了信号频率响应与空间位置之间的关系，是后续图像重建的基础。 第三，开展活体动物实验。研究共对18只小鼠进行了扫描，使用了不同浓度的Resovist示踪剂。其中10次实验使用的剂量在人类可用范围内，介于MRI标准剂量（8 μmol(Fe)/kg）至略高于人类安全剂量上限（40 μmol(Fe)/kg）的45 μmol(Fe)/kg之间。实验流程如下：对小鼠（雌性NMRI远交系）使用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉后，将装有20 μL稀释后Resovist的胰岛素注射器插入尾静脉并固定。然后将小鼠以仰卧位放置在圆柱形动物支撑架上，确保其心脏在插入扫描仪孔腔后位于成像视野内。通过尾静脉团注示踪剂后，系统开始采集原始数据，并最终重建出1800个连续的三维MPI体积图像。 第四，图像重建。MPI的图像重建是一个求解逆问题的过程。研究团队最小化了一个包含正则化项的函数 ‖Gc - u‖² + λ‖c‖²，其中c是待求的图像（示踪剂浓度分布），u是测量到的小鼠数据。他们采用了一种称为代数重建技术的行松弛方法进行迭代求解。正则化参数λ用于在图像信噪比和分辨率之间取得最佳视觉平衡。重建过程中还加入了先验知识约束，例如排除图像中非物理的负浓度值，以改善图像质量。 第五，解剖学关联。为了将MPI显示的动态示踪剂信号与小鼠解剖结构对应起来，研究团队在MPI扫描结束后，对部分牺牲后的小鼠进行了参考MRI成像。使用一台3.0 T商用全身MRI扫描仪配合小鼠线圈，采集高信噪比、高分辨率的T1加权涡轮自旋回波序列图像，覆盖范围48×80×27 mm³，扫描时间23分钟。随后，通过手动刚性配准（三维平移），根据下腔静脉、心腔等解剖标志物，将插值到MRI分辨率的MPI动态图像与静态MRI图像进行融合叠加，从而直观地展示示踪剂在血管和心脏中的动态流动路径。

本研究取得了一系列重要的结果。在代表性的高剂量（45 μmol(Fe)/kg）实验中，动态MPI图像以21.5毫秒每体积的高时间分辨率，清晰地捕捉到了示踪剂团注通过小鼠心血管系统的全过程，无需任何心电门控或呼吸触发来补偿运动。如图2所示，图像序列依次显示：示踪剂通过下腔静脉进入视野；随后到达右心房、右心室；接着在肺循环中，肺动脉及其后续逐渐增强的信号（对应肺静脉充盈）可被识别；最后示踪剂进入左心腔，左心室清晰可见。整个过程中，所有心腔均可被分辨和识别。由于选择场梯度强度的各向异性（前后方向梯度约为正交方向的两倍），图像分辨率在前后方向（约1.5毫米）优于左右和头脚方向（约3毫米），且视野边缘的分辨率和信噪比略低于中心区域。 通过对特定位置（如下腔静脉、左右心房、左右心室）示踪剂浓度随时间变化的分析（如图3所示），结果进一步证实了上述解剖学映射。浓度曲线显示，示踪剂在通过不同心腔时存在时间延迟，例如从右心到左心（经过肺循环）的延迟约为1.4秒。更重要的是，曲线在心腔位置显示出明显的浓度调制。根据其时间起始点、调制频率（约240次/分钟，符合麻醉小鼠心率）以及心房与心室调制信号的相位相反关系，研究团队认为这反映了心脏搏动导致的“部分容积效应”——即使心腔内的真实粒子浓度恒定，有限的成像分辨率也会在心脏收缩和舒张时因心腔壁运动而产生表观浓度变化。此外，下腔静脉的浓度曲线还显示了示踪剂第二次和第三次全身循环通过的浅峰，整个循环周期约为5.1秒。 在低剂量（10 μmol(Fe)/kg，标准MRI剂量范围）实验中，虽然图像伪影水平较高，但上述所有心血管特征仍可被识别。这证明了MPI在临床可接受剂量下的成像可行性。这些结果连贯地证明了MPI系统能够在活体内、在生理条件下，以高时间分辨率对低浓度商用示踪剂进行三维动态追踪，其结果与已知的生理过程和解剖结构高度吻合。所有结果共同指向一个核心结论：MPI示踪剂在活体内的性能并未出现显著下降，MPI技术已具备活体成像能力。

本研究的结论是明确的：磁性粒子成像技术能够以高时间和空间分辨率，对使用临床可耐受剂量的市售MRI示踪剂（Resovist）的活体小鼠心脏搏动进行成像。这标志着MPI这一新型成像模态已成功实现活体成像，并展现出向临床转化应用的巨大潜力。 研究的科学价值和应用价值非常显著。在科学上，它首次在活体层面上验证了MPI技术的生物学可行性和灵敏度下限，消除了先前关于示踪剂体内性能和高浓度需求的疑虑，为MPI从原理验证迈向生物医学应用奠定了坚实的实验基础。在应用上，研究展示的快速动态三维成像能力，使其在需要血流动力学信息的疾病诊断（如冠状动脉疾病）中具有独特优势。同时，研究对MPI图像特点（如各向异性分辨率、部分容积效应）的分析，为后续图像解读和算法优化提供了重要参考。 本研究的亮点非常突出。首先，重要的发现在于首次实现了活体三维实时MPI成像，并成功使用临床批准浓度的对比剂解析了小鼠心脏的所有腔室及部分血管树动态。其次，方法的创新性显著：研究团队开发了新型低噪声接收放大器、采用了三维李萨如轨迹驱动场编码方案，并应用了包含先验约束的迭代重建算法，这些技术改进共同将MPI的灵敏度和成像速度提升到了适用于活体研究的水平。第三，研究对象的特殊性：将MPI的成像对象从静态或动态的体模，成功扩展到了活体生物系统，这是一个质的飞跃。 此外，论文在讨论部分还对MPI技术未来走向人体全身扫描的潜力和挑战进行了有价值的展望。评估指出，通过改进放大器技术（如使用参量放大器、SQUID或低温冷却）、优化示踪剂材料（当前Resovist中仅少数颗粒贡献MPI信号）、设计更高效的场自由点轨迹和重建算法，MPI的信噪比和分辨率仍有超过100倍的提升空间。对于患者安全，论文分析了驱动场可能引起的加热和神经刺激问题，并提出了使用“聚焦场”进行体积拼接等潜在解决方案。这些讨论不仅肯定了当前研究的成功，也为MPI技术的未来发展方向提供了清晰的路线图。总而言之，这项研究是MPI发展史上一个关键的里程碑，它用坚实的实验证据宣告，MPI已经从一个新颖的物理概念，成长为一个具备巨大临床前景的活体成像技术。