本研究由来自宁波市康宁医院、宁波大学及丽水市第二人民医院的Xiaoli Liu、Li Xu、Jian Gong、Qianwen Ye、Guolin Jin和Dongsheng Zhou（通讯作者）共同完成，以题为“The effect of high-dose accelerated continuous theta burst stimulation (cTBS) treatment on auditory verbal hallucinations (AVH): a pilot study”的研究简报形式，发表于2023年的学术期刊《psychiatry research》第326卷。

学术背景 该研究隶属于精神病学与神经调控治疗的交叉领域。其背景源于临床上一个亟待解决的难题：相当一部分精神分裂症患者对常规抗精神病药物治疗反应不佳，持续遭受幻听（Auditory Verbal Hallucinations, AVH）的困扰，因此迫切需要探索有效的替代疗法。连续θ脉冲磁刺激（continuous Theta Burst Stimulation, cTBS）是重复经颅磁刺激（rTMS）的一种新型范式，由Huang等人于2005年提出。相较于传统rTMS，cTBS能在极短（如40秒）的治疗时间内诱导出长达约1小时的皮质兴奋性抑制效应，具有高效、省时的潜力。先前研究（如Tyagi等，2022）已初步表明cTBS治疗精神分裂症幻听的安全性与良好耐受性。然而，如何优化cTBS的治疗参数（如脉冲总数、治疗频率）以进一步提升疗效，仍是研究热点。基于此，本研究团队旨在探索一种“高剂量加速”cTBS方案的有效性。具体而言，他们将单次治疗脉冲数提升至1800个（cTBS1800），并采用“加速”模式（即一天内进行多次治疗），刺激靶点选择与幻听密切相关的左侧颞顶联合区（left temporoparietal junction, LTPJ）。本研究的目标是初步评估这种高剂量加速cTBS1800方案对于缓解药物难治性幻听的疗效与安全性。

详细工作流程 本研究是一项前瞻性、单中心、等待列表对照的初步研究。其工作流程可详细拆解为以下几个核心步骤：

1. 研究方案设计与伦理审批： 研究开始前，方案已通过宁波康宁医院伦理委员会审查，并在中国临床试验注册中心完成注册（注册号：ChICTR2100052759）。这确保了研究符合伦理规范且过程可追溯。

2. 受试者招募与筛选： 研究于2022年3月1日至11月15日期间进行。共招募了40名精神分裂症住院患者。严格的纳入与排除标准被用于筛选合格受试者。纳入标准包括：依据ICD-10标准诊断为精神分裂症；患有药物难治性幻听，定义为至少使用过两种不同抗精神病药物治疗后仍无效；并签署知情同意书。排除标准包括：存在经颅磁刺激禁忌症（如颅内金属植入物、癫痫病史）；合并有其他精神疾病史。经过筛选，8名受试者被排除（3人不符合纳入标准，5人拒绝参与）。在后续过程中，另有10名受试者退出（7人因时间无法配合，3人治疗依从性差）。最终，共有22名右利手受试者完成了整个研究流程。

3. 分组与基线期处理： 这22名受试者被分配至两个组：cTBS1800治疗组和等待列表对照组。每组各包含11名受试者（男7女4，均无精神病家族史）。分组后，收集了两组受试者的基线人口学资料（年龄、教育年限、首次发病年龄）和临床基线数据。所有患者在试验期间均保持原有精神科药物的稳定剂量不变，药物种类包括奥氮平、利培酮、氯氮平、阿立哌唑、五氟利多等或其组合。统计分析确认，两组在用药类别、人口学资料以及所有基线临床评分上均无显著差异，确保了组间的可比性。

4. 干预措施实施： 这是本研究的核心操作环节。 * 治疗组干预： cTBS1800组在为期两周（每周治疗5天，休息2天）的时间内，接受针对左侧颞顶联合区（LTPJ）的高剂量加速cTBS治疗，同时继续接受常规药物治疗。LTPJ的定位采用脑电图10/20系统，定为T3与P3点连线的中点。 * cTBS1800方案详解： 如图1所示，单次“cTBS1800”由3个“cTBS600”序列组成。每个“cTBS600”序列持续40秒，包含600个脉冲。其参数为：以80%的静息运动阈值强度，施加频率为50赫兹的3脉冲串（即一个“爆发”），这些爆发以5赫兹的频率重复（即每200毫秒一个爆发）。每个cTBS600序列之间有8秒的间隔。因此，完成一次cTBS1800治疗（3×600脉冲）总时长约为几分钟。 * “加速”模式： 研究采用了“加速”给药方式。每天上午进行4次cTBS1800治疗，每次治疗间隔30分钟；下午再进行4次cTBS1800治疗。因此，患者每天总共接受8次cTBS1800治疗，即总计14,400个脉冲。在两周内共完成80次cTBS1800治疗。 * 设备： 使用Magstim Rapid2仪器配备70毫米八字形线圈进行刺激。 * 对照组干预： 等待列表对照组在此期间仅接受常规药物治疗，不进行cTBS刺激。他们在研究结束后有机会接受相同的cTBS治疗（等待列表设计）。

5. 临床评估与数据收集： 疗效评估采用国际通用的标准化量表，在基线期和治疗终点（两周结束后）进行。主要评估工具包括： * 阳性和阴性症状量表：用于评估整体精神病理症状，包括阳性症状、阴性症状和一般精神病理学三个子量表得分。 * 精神病症状评定量表的幻听子量表：这是专门用于量化幻听严重程度和特性的工具，是本研究的核心疗效指标。 * 不良事件记录：在整个研究过程中，密切监测并记录任何可能与治疗相关的不良反应。

6. 数据分析流程： 研究采用重复测量方差分析来检验时间效应、组间效应以及时间与组别的交互效应。对于存在显著交互效应的指标，进一步进行事后检验，以比较两组在治疗前后的变化差异。所有统计分析均设定显著性水平为p < 0.05。

主要研究结果 详细的数据分析揭示了以下关键结果：

1. 基线均衡性： 如前所述，治疗前，cTBS1800组与等待列表对照组在年龄、教育年限、首次发病年龄、阳性和阴性症状量表各子量表得分以及精神病症状评定量表的幻听子量表得分上均无统计学差异，证实了随机分组后的组间均衡性。

2. 疗效结果（终点数据与统计分析）： 治疗两周后，两组患者的临床评分呈现出明显分化。 * 核心幻听症状的改善： 重复测量方差分析显示，精神病症状评定量表的幻听子量表得分、阳性和阴性症状量表中的幻觉行为项目得分以及阳性症状子量表得分均存在显著的“时间主效应”和“时间×组别交互效应”。事后分析明确指出：cTBS1800组在精神病症状评定量表的幻听子量表得分、幻觉行为项目得分和阳性症状子量表得分上均出现了极其显著的下降。具体数据为：cTBS1800组的幻觉行为项目得分从基线时的4.82降至2.36，精神病症状评定量表的幻听子量表得分从24.91降至17.73。而等待列表对照组的这些评分在治疗前后均未发生显著变化（幻觉行为项目得分：4.64 vs 4.91；精神病症状评定量表的幻听子量表得分：26.09 vs 26.45）。这强有力地表明，观察到的幻听症状改善是由cTBS1800干预本身引起的，而非时间推移或常规药物等其他因素。 * 症状改善的特异性： 与此形成对比的是，对于阳性和阴性症状量表中的阴性症状子量表和一般精神病理学子量表的得分，分析未发现显著的“组别主效应”或“时间×组别交互效应”。这意味着cTBS1800治疗特异性地针对了幻听（属于阳性症状范畴），而并未对精神分裂症的阴性症状（如情感淡漠、社交退缩）或一般精神病理症状产生显著的广泛性影响。这提示其治疗效应具有较高的靶向性。 * 数据逻辑链： 从基线均衡，到治疗后仅在治疗组出现核心指标（幻听相关评分）的显著改善，且该改善具有症状特异性，这一系列结果构成了一个完整的证据链，支持“高剂量加速cTBS1800作用于LTPJ能有效减轻药物难治性幻听”这一核心结论。

3. 安全性结果： 在整个研究过程中，未发生任何严重不良事件，也没有受试者因不良反应退出。这初步证实了这种高剂量、加速的cTBS方案在受控的临床环境下具有良好的安全性和耐受性。

结论与价值 本研究得出结论：针对左侧颞顶联合区施加的高剂量、加速连续θ脉冲磁刺激方案，在为期两周的治疗中，能够安全、有效地减轻精神分裂症患者的药物难治性幻听症状，且该效果具有症状特异性。

其科学价值在于：首先，这是首项探索将加速cTBS1800模式应用于LTPJ以治疗幻听的初步研究，为rTMS参数优化（高剂量、加速）提供了新的临床证据。其次，研究结果支持了“增加脉冲总数和优化治疗间隔可能增强神经调控效果”的理论假设。文中引用前人研究指出，增加TBS脉冲数能对皮质兴奋性和功能连接产生更大的累积效应，而间隔30分钟的多批次间歇性TBS能诱导更持久的效果。本研究采用的30分钟治疗间隔正是基于此证据，并兼顾了临床操作的便利性。应用价值方面，该方案为对抗精神病药物反应不佳的幻听患者提供了一种潜在的非药物、物理治疗新选择。其“加速”模式（一天内多次治疗）可能缩短疗程，对于住院患者的管理具有实际意义。

研究亮点 1. 方法学的创新性： 本研究首次将“高剂量（1800脉冲/次）”与“加速（每日多次）”这两个参数优化策略结合，应用于cTBS治疗幻听的探索中，代表了治疗范式上的一种新颖尝试。 2. 明确的靶向性与疗效证据： 研究不仅显示了总体阳性症状的改善，更通过精神病症状评定量表的幻听子量表这一专门工具，提供了幻听症状减轻的直接证据，并且通过阴性症状未改善的数据，表明了治疗效应的相对特异性。 3. 良好的初步安全性： 在这样高强度、高频率的刺激方案下，未出现严重不良反应，为后续更大规模研究的安全性提供了初步保障。

研究的局限性及其他有价值内容 作者在文中也坦诚指出了本研究的局限性，这些内容对于全面理解研究价值和指导未来方向至关重要： 1. 对照设计： 采用“等待列表对照”而非“假刺激对照”。这意味着无法完全排除安慰剂效应（如患者对新型治疗的期望）对结果的影响。这是本研究最主要的局限性。 2. 样本量小： 研究最终仅纳入22名患者完成分析，样本量较小。这主要是由于研究在COVID-19疫情期间开展，严格的病房管理限制了可参与的患者数量。小样本量可能影响结果的稳定性和统计效力。 3. 缺乏长期随访： 研究仅评估了治疗结束时的即时效果，未对疗效的持久性（如治疗后1个月、3个月）进行追踪。

基于这些局限性，作者在文末明确提出了未来研究方向：需要进行双盲、假刺激对照、更大样本量的临床试验，并纳入长期随访，以进一步确证该加速治疗范式对幻听的疗效，并评估其长期效益。

此外，研究的资助来源在文末列出，包括宁波市和丽水市的多项科技与医疗学科建设项目，体现了该研究受到地方科研基金的重视与支持。所有作者均声明无利益冲突。