糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）与骨骼系统的分子机制及骨折修复研究综述

本文由Yasmine Hachemi、Anna E. Rapp等作者团队发表于*Journal of Molecular Endocrinology*（2018年，卷61，R75-R90）。作者团队来自德国乌尔姆大学（Ulm University）的比较分子内分泌学研究所、骨科研究与生物力学研究所等机构，通讯作者为Jan Tuckermann。这篇综述系统总结了糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）通过其核受体GR调控骨骼稳态、骨再生及骨折愈合的分子机制，并探讨了糖皮质激素诱导的骨质疏松症（glucocorticoid-induced osteoporosis, GIO）的病理机制与潜在治疗策略。

核心观点与论据

1. 糖皮质激素受体（GR）的分子作用机制

糖皮质激素通过GR发挥基因组和非基因组效应。GR作为配体激活的转录因子，可通过以下途径调控基因表达：
- 基因组效应：
- 二聚体依赖性途径：GR二聚化后结合糖皮质激素反应元件（glucocorticoid response elements, GREs），激活或抑制靶基因（如抗炎基因DUSP1、ANXA1）。
- 单体依赖性途径：GR单体通过与其他转录因子（如NF-κB、AP-1）结合，抑制促炎基因表达。
- 非基因组效应：高剂量GCs通过膜受体（mGR）快速激活MAPK等信号通路。
支持证据：
- 基因修饰小鼠模型（如GRdim小鼠）证实，GR二聚化对炎症抑制和骨代谢调控至关重要（Lim et al., 2015）。
- 染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）显示GR在骨细胞中结合位点的特异性（Weikum et al., 2017）。

2. 糖皮质激素对骨细胞的直接作用

（1）破骨细胞（osteoclasts）
- 短期效应：GCs通过上调RANKL（核因子κB受体活化因子配体）促进破骨细胞活性，同时抑制其凋亡（Jia et al., 2006）。
- 长期效应：抑制破骨细胞前体分化，但增强成熟破骨细胞的骨吸收功能（Conaway et al., 2016）。
支持证据：
- RANKL中和抗体（如Denosumab）可部分缓解GC诱导的骨丢失（Hofbauer et al., 2009）。

（2）成骨细胞（osteoblasts）与骨细胞（osteocytes）
- 抑制分化：GCs下调成骨关键转录因子（如Runx2、Osterix）和Wnt通路配体（如Wnt7b），同时上调Wnt抑制剂（如DKK1、Sclerostin）（Mak et al., 2009）。
- 促进凋亡与自噬：通过诱导促凋亡蛋白BIM和ROS积累，导致成骨细胞和骨细胞死亡（Almeida et al., 2011）。
支持证据：
- 成骨细胞特异性GR敲除小鼠（GRRunx2cre）显示骨形成减少（Rauch et al., 2010）。
- Sclerostin抗体可部分逆转GC对骨形成的抑制（Yao et al., 2016）。

3. 糖皮质激素对骨折愈合的影响

• 炎症期：GR缺失导致骨折血肿中炎症因子（如IL-6、IL-1β）升高，T细胞浸润增加（Rapp et al., 2018）。
  
• 修复期：GR通过促进软骨-骨转化（endochondral ossification）调控愈伤组织重塑。
  支持证据：
  
• 软骨细胞特异性GR敲除小鼠（GRCol2creERT2）显示软骨残留和愈合延迟（Tu et al., 2014）。
  

4. 选择性GR调节剂（SEGRMs）的开发

• 目标：保留GC抗炎作用，减少骨副作用。
  
• 进展：
  
  • 非甾体类GR调节剂（如CPDA）不干扰成骨分化（Rauch et al., 2011）。
    
  • 化合物（R）-18和（R）-21在关节炎模型中显示骨保护作用（Harcken et al., 2014）。
    

研究意义与价值

1. 理论价值：
   
   • 阐明了GR在骨细胞中的细胞特异性作用机制，为GIO的靶向治疗提供分子基础。
     
   • 揭示了GCs通过调控免疫-骨骼轴影响骨折愈合的病理生理过程。
     
2. 应用前景：
   
   • SEGRMs的开发可能改善长期使用GCs患者的骨副作用。
     
   • 靶向GR二聚化或骨细胞自噬通路或成为GIO治疗新策略。
     

亮点与创新

1. 多模型整合：结合转基因小鼠、细胞实验和临床前数据，全面解析GR信号。
   
2. 跨学科视角：融合内分泌学、骨生物学和免疫学，揭示GCs的系统性效应。
   
3. 转化医学潜力：提出的SEGRMs为临床药物研发提供新方向。
   

待解决问题

• GR在骨血管内皮细胞（type H endothelium）中的作用机制尚不明确。
  
• 非基因组效应在骨细胞中的贡献需进一步验证。
  
• 不同GC给药方案（剂量、时间）对骨代谢的差异影响需标准化研究。
  

这篇综述为理解GC-GR轴在骨骼疾病中的作用提供了重要框架，并为未来研究指明了方向。