学术研究报告：ADAMTS-7疫苗在慢性肾病中的肾与血管保护作用
第一， 研究作者、机构及发表信息 本研究的主要作者包括 Shiyu Yang, Zihan Ma, Rongbo Dai, Qingfeng Xu, Wu Hao, Liao Tan, Zijie Liu, Jiazi Zhang, Fang Yu, Yi Fu 以及 Wei Kong。他们主要来自北京大学医学部生理学与病理生理学系、血管稳态与重构国家重点实验室。其他合作单位包括厦门大学医学院厦门心血管医院心脏外科以及中南大学湘雅医院心血管内科。本项研究成果以研究快报的形式发表于期刊《Circulation Research》，发表日期为2026年，具体卷期页码为第138卷，文章ID e327881。
第二， 学术背景与研究目的 本研究隶属于心血管与肾脏疾病的交叉研究领域，聚焦于慢性肾脏病的发病机制与创新治疗策略。慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一个全球性的重大健康问题，影响超过8%的全球人口。CKD不仅导致肾功能进行性下降和肾衰竭风险增加，其伴随的心血管并发症，如心力衰竭、冠心病和血管钙化，更是CKD患者死亡的首要原因。然而，现有的CKD治疗方法在延缓肾功能衰退方面效果有限，对于心血管并发症，特别是血管钙化的干预效果尤为不足。因此，开发能够同时保护肾脏功能和减轻心血管并发症的新型疗法，是当前临床研究的迫切需求。
ADAMTS-7（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 7，一种具有去整合素和金属蛋白酶结构域的血小板反应蛋白基序7）是ADAMTS蛋白家族的一员。先前的人类遗传学研究发现，ADAMTS-7基因座与CKD和血管钙化的风险相关。该研究团队的前期工作进一步揭示，ADAMTS-7在小鼠模型中能够加重狼疮性肾炎和急性肾损伤，并通过降解软骨寡聚基质蛋白（Cartilage Oligomeric Matrix Protein, COMP）来介导血管平滑肌细胞钙化。这些发现提示ADAMTS-7在肾脏和血管病理中可能扮演着双重有害角色。然而，ADAMTS-7在CKD发生发展过程中的具体作用尚不明确。同时，该团队此前已成功研发了一种靶向ADAMTS-7的治疗性疫苗（Ats7vac），并在动脉粥样硬化等模型中证明了其安全性和有效性。
基于以上背景，本研究旨在深入探究两个核心科学问题：第一，ADAMTS-7在CKD进展及其血管并发症形成中的具体作用；第二，他们自主研发的ADAMTS-7疫苗（Ats7vac）能否作为一种新型治疗策略，在CKD模型中同时实现对肾脏损伤和血管钙化的有效干预。
第三， 详细研究流程与方法 本研究采用了严谨的体内实验设计，主要流程可分为以下几个关键步骤：
CKD小鼠模型的建立与ADAMTS-7表达分析： 研究首先构建了腺嘌呤饮食诱导的CKD小鼠模型。该模型通过喂食含有腺嘌呤的饲料，模拟人类CKD的病理进程，包括肾功能减退和血管并发症。研究人员将C57BL/6J雄性小鼠分为对照组（普通饲料）和CKD组（腺嘌呤饲料）。在建模后，通过免疫组化等技术检测了小鼠肾脏和主动脉组织中ADAMTS-7蛋白的表达水平。此步骤旨在验证ADAMTS-7在CKD病理状态下的调控情况。
ADAMTS-7基因敲除在CKD中的作用评估： 为了明确ADAMTS-7的功能，研究使用了ADAMTS-7基因敲除（Adamts-7−/−）小鼠及其同窝野生型（Wild-Type, WT）对照小鼠。将这些小鼠同样分为普通饲料组和腺嘌呤饲料组进行喂养。研究包含两个时间点的分析：
ADAMTS-7疫苗（Ats7vac）的治疗效果评估： 这是本研究的核心干预实验。研究人员将患有腺嘌呤诱导性CKD的小鼠分为两组：一组接受KLH（钥孔戚血蓝蛋白，作为对照载体）免疫，另一组接受Ats7vac免疫。Ats7vac是一种基于B细胞表位的ADAMTS-7肽段疫苗，该肽段与KLH载体蛋白偶联，并使用氢氧化铝作为佐剂以增强免疫反应。实验流程如下：
作用机制探究： 为了阐明Ats7vac发挥肾血管双重保护作用的分子机制，研究人员进行了蛋白质印迹分析。他们检测了CKD小鼠及疫苗治疗组小鼠的肾脏和主动脉组织中以下关键蛋白的表达水平：
数据分析方法： 研究中所有定量数据均以均值±标准误表示。根据数据分布特征（使用夏皮罗-威尔克正态性检验），采用了相应的统计方法，包括Student t检验、Welch t检验、Welch ANOVA、双因素ANOVA以及事后多重比较（Tukey检验）。具体统计方法已在图注中针对每个面板数据进行了详细说明，样本量（n）为6。
第四， 主要研究结果 本研究取得了一系列相互印证、逻辑连贯的结果，逐步揭示了ADAMTS-7的作用及疫苗疗效。
首先，在CKD模型构建阶段，研究发现与健康对照组相比，腺嘌呤饮食诱导的CKD小鼠其肾脏和主动脉组织中ADAMTS-7蛋白表达均显著上调。这初步证实了ADAMTS-7与CKD病理状态密切相关。
其次，在基因敲除实验中，结果清晰地证明了ADAMTS-7在CKD中的有害作用。喂养腺嘌呤饲料4周后，野生型小鼠的血清肌酐和血尿素氮水平显著升高，表明肾功能受损；而在ADAMTS-7敲除小鼠中，这两项指标的升高幅度显著减小，说明ADAMTS-7缺失改善了CKD小鼠的肾功能。喂养8周后，野生型小鼠的主动脉出现了明显的茜素红阳性染色，即血管钙化；相比之下，ADAMTS-7敲除小鼠的主动脉钙化程度显著减轻。这两组结果直接表明，ADAMTS-7不仅促进了CKD中的肾功能损伤，也驱动了血管钙化的发生。
接着，疫苗干预实验取得了令人鼓舞的治疗效果。Ats7vac免疫成功诱导了高滴度的特异性抗体。在功能层面，与KLH对照组相比，接受Ats7vac治疗的CKD小鼠其血清肌酐和血尿素氮水平显著降低，表明肾功能得到保护。病理学分析提供了更深入的证据：Ats7vac治疗显著减轻了肾小管间质损伤（PAS染色显示结构改善）、减少了胶原沉积（Masson染色显示蓝色区域减少）、并降低了补体C3的沉积（免疫组化染色减弱）。在血管方面，Ats7vac治疗组小鼠主动脉的钙含量和茜素红染色强度均显著低于对照组，证明疫苗有效抑制了血管钙化的进展。这些结果共同表明，Ats7vac能够同时缓解CKD的肾脏病变和血管并发症。
最后，机制研究结果将表型与分子变化联系起来。蛋白质印迹分析显示，在CKD小鼠的肾脏中，CFH蛋白水平降低，而在主动脉中，COMP蛋白水平降低，这与ADAMTS-7的上调相一致。重要的是，Ats7vac治疗不仅降低了肾脏和主动脉中ADAMTS-7的蛋白水平，还分别逆转了其底物CFH（在肾脏）和COMP（在主动脉）的减少趋势。这一发现强烈提示，Ats7vac通过诱导产生的中和抗体，可能抑制了ADAMTS-7对其保护性底物CFH和COMP的降解作用，从而同时减轻了补体介导的肾脏炎症和血管钙化。文章也探讨了ADAMTS-7蛋白水平下降的可能原因，如抗体介导的抗原清除，但同时引用了前期研究，指出抗体也能直接中和ADAMTS-7的酶活性。
第五， 研究结论与意义 本研究得出明确结论：ADAMTS-7在慢性肾脏病的进展中，对肾功能损伤和血管钙化均产生有害影响。靶向ADAMTS-7的肽段疫苗（Ats7vac）是一种极具前景的CKD治疗新策略，能够同时为肾脏和血管提供保护效益，实现“一石二鸟”的效果。
其科学价值在于：首次在CKD整体动物模型中系统证实了ADAMTS-7驱动肾损伤和血管钙化的双重病理作用，并深入揭示了其通过降解不同组织特异性底物（肾脏CFH和血管COMP）来发挥作用的分子机制。这为理解CKD及其心血管并发症的共同发病机制提供了新的理论视角。
其应用价值与转化潜力巨大：研究验证了主动免疫（疫苗）这一创新治疗模式在慢性复杂疾病中的可行性。与需要频繁给药的单克隆抗体相比，治疗性疫苗可能提供更持久的效果，有望提高慢性病患者的用药依从性，并降低长期治疗成本。Ats7vac在临床前模型中显示出的双重保护作用，为开发既能延缓肾功能衰退又能降低心血管事件风险的CKD全新疗法奠定了坚实的基础。
第六， 研究亮点 1. 靶点新颖性与双重作用机制： 聚焦于ADAMTS-7这一同时关联肾脏和血管病变的关键分子，阐明了其在CKD中通过降解CFH（促肾损伤）和COMP（促血管钙化）来发挥双重有害作用的统一机制，视角独特。 2. 治疗策略的创新性： 并非采用传统的抑制剂或抗体被动免疫，而是创新性地使用治疗性疫苗进行主动免疫，旨在诱导机体自身产生持久的中和抗体，为慢性疾病的长期管理提供了新思路。 3. 研究的系统性与逻辑严谨性： 从基因敲除验证靶点功能，到疫苗干预验证治疗潜力，再到分子机制探索，研究设计环环相扣，证据链完整。体内表型（功能、病理）与体外分子变化（蛋白表达）相互印证，结论可靠。 4. 明确的转化医学意义： 研究直接针对当前CKD临床治疗中“护肾”与“护心”难以兼顾的痛点，提出的疫苗策略旨在实现协同治疗，具有明确的临床转化前景和重要的公共卫生意义。
第七， 其他有价值的内容 本研究获得了中国重大非传染性慢性病科技项目和多项国家自然科学基金的资助，体现了该研究方向的国家战略重要性。此外，作者在致谢中提到了来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的专家在疫苗设计方面提供的宝贵指导，显示了跨团队合作在推动创新研究中的作用。文章也声明了所有动物实验均经过北京大学机构动物护理与使用委员会的审查和批准，并报告无利益冲突，符合科研伦理规范。数据可根据合理要求从通讯作者处获取，体现了研究的可重复性和开放性。