关于“联合疫苗经济学评价方法学系统性文献综述”的学术报告
Manuela Di Fusco（当时隶属于兰卡斯特大学健康研究部，并持有辉瑞公司股份）、Shailja Vaghela（Healthecon咨询公司）、Ceu Mateus 以及 Katharina Janke（均来自兰卡斯特大学健康研究部）四位学者于2026年在 *Journal of Medical Economics*（第29卷第1期，740-760页）上发表了一篇系统文献综述（SLR）。该综述的题目为“联合疫苗经济学评价中采用的方法学：一项系统性文献综述”（A systematic literature review of methodologies used in economic evaluations of combination vaccines）。这篇综述旨在填补卫生经济学领域，特别是疫苗经济学评估方法学中的一个特定空白：全面审视并总结那些旨在预防多种不同疾病的联合疫苗（Combination Vaccine）在完全经济评估（Full Economic Evaluation）中所采用的研究方法。
学术背景与研究目的 在公共卫生和免疫规划中，联合疫苗（例如百白破-脊灰-流感嗜血杆菌-乙肝五联苗）通过将多种抗原整合于单一产品中，能够简化免疫程序、减少接种次数和就医访问，从而潜在地提高疫苗覆盖率（Vaccine Coverage）、改善健康结局，并在物流、存储和人力成本方面带来效率增益。尽管联合疫苗的单剂成本可能高于单价疫苗，但考虑到其带来的多方面益处，其成本效益（Cost-Effectiveness）可能更优。然而，评估联合疫苗的经济价值面临方法学上的独特挑战，因为需要同时整合针对多种不同疾病的流行病学数据、健康结局和成本。
此前已存在大量针对联合疫苗的经济学评价，但往往仅聚焦于疫苗所覆盖的某一种疾病（例如，评估百白破联合疫苗时仅考虑百日咳的经济负担）。同样，既往的系统综述也主要关注针对单一疾病或其亚型/血清型的联合疫苗（如肺炎球菌结合疫苗、人乳头瘤病毒疫苗等）。因此，缺乏一个专门针对覆盖多种不同疾病的联合疫苗的经济学评价方法学进行系统性梳理和总结的研究。本研究正是在此背景下展开，其核心研究问题是：针对覆盖多种疾病的联合疫苗所进行的完全经济学评价，具有哪些方法论特征？研究团队希望通过此次综述，全面描绘该领域研究方法的应用现状、识别方法学上的差异与不足，并为未来的研究提供改进建议。
主要观点与论述 1. 现有证据基础薄弱：研究数量稀少、年代久远且方法简单。 该综述通过严格的检索与筛选流程（遵循PRISMA声明，检索了MEDLINE、Embase等多个数据库，截至2025年8月），最终仅纳入了7项符合标准的完全经济学评价研究（3项成本-效用分析CUA，4项成本-效果分析CEA）。这些研究发表于1999年至2019年间，时间跨度长达20年，评估了5种不同的联合疫苗（如甲肝-乙肝联合疫苗、麻腮风三联疫苗等），研究地点集中在4个国家（美国、德国、荷兰、斯洛文尼亚）。这一结果本身就凸显了该领域高质量证据的稀缺性。所有纳入研究均采用了静态（Static）、确定性队列模型（主要是马尔可夫模型或决策树模型）。静态模型假设感染风险恒定，忽略了疫苗接种可能通过群体免疫（Herd Immunity）产生的间接影响和动态传播效应。尽管世界卫生组织（WHO）2019年指南指出，在某些情况下（如间接效应可忽略、传播性低时）静态模型是可接受的，但本综述纳入的研究均未对其选择静态模型而非动态传播模型（Dynamic Transmission Model）的理由进行充分论证。这可能导致对疫苗效益，尤其是对高传染性疾病（如麻疹）预防效益的低估。
2. 对照选择与价值建模方式存在差异，影响结论的可比性与普适性。 在纳入的7项研究中，只有3项将联合疫苗与现行实践中单独使用的单价疫苗（或分开接种的单价疫苗组合）进行了比较，这是WHO指南推荐的最具政策相关性的对照。其余4项研究仅将联合疫苗与“不接种疫苗”的方案进行比较。这种对照选择的差异直接影响了研究结论的解读和普适性。在价值建模方面，研究方法呈现两种主要思路：一是假设联合疫苗与单价疫苗在效力和安全性上等效，其额外价值源于对额外覆盖疾病的负担和成本的减少（即“增量疾病覆盖”价值）；二是假设联合疫苗能通过减少接种次数带来更高的覆盖率和依从性，从而产生价值（即“程序简化”价值）。然而，没有研究系统性地探索联合疫苗与单价疫苗在效力或安全性上可能存在非等效性的情况，也未充分考虑多疾病共感染（Co-infection）、交叉保护或病毒干扰等复杂交互作用，这些都可能影响健康结局的估算。
3. 模型输入参数（Inputs）来源与处理不一致，报告质量参差不齐。 综述详细梳理了各研究在流行病学、疫苗临床参数、资源使用与成本、生产力损失等关键输入参数方面的做法。研究发现： * 流行病学与临床参数：主要依赖已发表文献和国家监测数据，但参数的选择和纳入范围差异很大。例如，对严重结局、长期并发症、不良事件（Adverse Events）以及门诊就诊成本的评估和处理方式各不相同。 * 疫苗相关参数：所有研究都包含了疫苗采购成本。然而，除了MMR疫苗研究外，其他研究均未考虑供应链相关成本（如注射器、冷链、运输、废弃物管理等）。在疫苗效力（Vaccine Efficacy/Effectiveness）方面，没有一项研究采用系统综述或Meta分析作为来源，这与WHO指南的建议不符。 * 视角与成本：研究采纳的视角包括医疗支付方视角、社会视角或两者兼有。从社会视角进行的研究尝试纳入生产力损失，但只有一项研究考虑了因早逝导致的生产力损失以及照料者的时间成本。 * 不确定性分析：所有研究都进行了敏感性分析（Sensitivity Analysis），但主要是单因素或双因素确定性分析。仅有一项研究进行了概率敏感性分析（Probabilistic Sensitivity Analysis, PSA）。大多数研究评估了贴现率、疫苗价格、疾病负担和疫苗保护持久性等关键参数的不确定性，但评估疫苗效力不确定性的研究很少。
4. 方法学与报告质量存在显著异质性，整体有提升空间。 研究团队使用WHO（2019）免疫规划经济学评价质量评估框架和CHEERS 2022报告标准清单对纳入研究进行了质量评价。结果显示，3项CUA研究被评为高质量，2项CEA研究为中等质量，2项CEA研究为低质量。报告质量也差异很大，最全面的研究报告了CHEERS 28个条目中的24个，而最差的研究仅完整报告了15个。普遍存在的问题包括：模型结构假设的合理性论证不足、资金来源报告不清晰、对新型价值要素（如更广泛的社会经济影响、患者偏好、过程效用等）考虑缺失。这些价值要素对于全面捕捉联合疫苗因程序简化、疼痛减少、便利性增加而带来的社会价值尤为重要。
5. 研究结论普遍支持联合疫苗具有成本效益，但强烈依赖于模型假设和对照选择。 尽管存在上述方法学异质性，所有纳入研究得出的结论均支持所评估的联合疫苗相比对照（单价疫苗或不接种）具有成本节约（Cost-Saving）或成本效益性（Cost-Effective），其增量成本效益比（ICER）均落在各研究所在国通常可接受的支付意愿阈值范围内。然而，综述作者明确指出，这些积极的结论在很大程度上反映了研究者对对照方案的选择和特定的模型假设，而非源于稳健、普适性强的证据。这进一步强调了方法学标准化和透明化的重要性。
研究的价值与意义 这篇系统性文献综述具有重要的学术价值和政策指导意义。 * 学术价值：首次系统性地聚焦并梳理了针对多疾病联合疫苗的完全经济学评价方法学，明确了该领域证据基础薄弱、方法相对陈旧且简化的现状。它系统性地识别了现有研究在模型结构（静态vs动态）、对照选择、参数处理、不确定性分析、价值要素涵盖范围以及报告质量等方面的关键差异与局限。这为卫生经济学、疫苗学以及公共卫生决策领域的学者提供了清晰的“研究现状地图”和明确的方法学改进方向。 * 应用与政策价值：随着针对多种呼吸道疾病（如流感-COVID-19联合疫苗）等新型联合疫苗的研发，未来将有更多此类产品进入市场并需要经济学评估以支持准入和采购决策。本综述提出的具体建议（见图4总结），如考虑采用动态模型、采用更广泛的社会视角、进行与单价疫苗的严格比较、开展广泛的敏感性分析（特别是PSA）、探索纳入更全面的价值要素、提高方法透明度和报告规范性等，为未来研究者、卫生技术评估（HTA）机构以及政策制定者设计和审评联合疫苗的经济学评价提供了实用的方法学框架和清单。它有助于推动该领域研究方法的标准化和科学化，从而产生更可靠、更全面的证据，为优化免疫规划投资、最大化公共卫生效益提供坚实依据。
综述的亮点 本综述的亮点在于其高度聚焦且填补空白的研究视角。它不是泛泛地回顾所有疫苗经济学评价，也不是针对某一特定疾病的联合疫苗，而是精准地锁定“覆盖多种不同疾病”这一特定类型的联合疫苗，并严格要求经济学评价必须涵盖疫苗所预防的所有疾病。这种设计使得综述能够深入揭示此类评估特有的方法学挑战（如多疾病数据整合、价值归因等）。此外，综述采用了双重质量评估工具（WHO专业框架与CHEERS报告标准），并进行了极其细致的方法学数据提取（超过75个方法学相关字段），从而能够对研究设计、输入、输出和报告进行多维度的深度剖析，而非仅仅总结结论。最后，综述不仅指出了问题，还基于WHO指南和当前方法论发展，提出了一个结构清晰、具有前瞻性的研究改进路线图，对未来研究具有直接的指导价值。