关于口服肽和蛋白质疗法递送障碍与策略的学术综述报告
作者、机构与发表信息 本文由韩国江陵原州国立大学（Gangneung-Wonju National University）海洋生物食品科学系的 Kshitis Chandra Baral 与 Ki Young Choi 共同撰写，后者为通讯作者。作者 Ki Young Choi 同时隶属于位于首尔的 Nvience Inc. 公司。该综述论文发表于 MDPI 出版社旗下的学术期刊《Pharmaceutics》2025年第17卷第397期，于2025年3月21日正式在线出版。
论文主题与性质 本文是一篇系统性综述论文，其主题聚焦于“口服肽和蛋白质（Peptide and Protein, PP）治疗剂的递送：临床进展更新”。文章全面审视了口服PP疗法在递送过程中面临的多重生物与物理化学屏障，系统梳理并详细阐述了为克服这些障碍而发展的各类前沿策略，并特别关注了这些策略在临床转化中的应用现状、已上市产品及处于临床试验阶段的新技术。
主要内容与核心观点
一、 口服肽和蛋白质疗法的巨大潜力与核心挑战 文章开篇指出，PP治疗剂因其高特异性、强效力和良好的耐受性，在治疗慢性复杂疾病方面展现出巨大潜力，全球市场增长迅猛。然而，其口服递送面临严峻挑战，导致生物利用度极低（通常%，甚至<0.1%），这严重限制了口服这一最便捷给药途径的应用。作者将PP口服递送的主要障碍归纳为三大类：1）物理化学屏障：包括PP分子量大、亲水性强、膜渗透性差、在胃肠道（GI）环境中化学不稳定性（如pH敏感、易聚集）等固有性质；2）生物屏障：这是一个多层次、动态的防御系统，具体包括：管腔屏障（胃部极端酸性pH和肠道不同区段的pH变化导致PP变性失活）、酶解屏障（从胃部的胃蛋白酶到小肠的胰蛋白酶、糜蛋白酶等多种蛋白酶，以及刷状缘膜和胞内酶，对PP进行广泛降解）、上皮屏障（肠上皮细胞及其间的紧密连接限制了PP的跨膜转运，亲水性大分子难以通过脂质双分子层的跨细胞途径，而分子尺寸又限制了其通过狭小的细胞旁路途径）、黏液屏障（由黏蛋白构成的致密网状凝胶层，通过空间位阻和静电/疏水相互作用捕获或阻碍PP扩散）以及巯基屏障（胃肠道内的内源性或膳食来源的巯基化合物可能与PP中的二硫键发生交换反应，导致其失活）。
二、 提升口服PP吸收的多维度策略 针对上述障碍，综述提出了一个集成的、多管齐下的策略框架，核心围绕三大目标：稳定化、黏液穿透/粘附以及渗透增强。这些策略并非孤立，而是常常整合于单一的递送系统中。
1. 稳定化策略：旨在保护PP在严酷的GI环境中免于降解。 * pH调节与包衣技术：利用肠溶包衣（如Eudragit®系统）保护PP安全通过胃部酸性环境，在肠道中性pH下释放。也可使用有机酸（如柠檬酸）局部降低肠道pH，抑制胰酶活性。 * 酶抑制剂：共给药蛋白酶抑制剂（如抑肽酶、亮抑酶肽、大豆胰蛋白酶抑制剂）以暂时抑制关键消化酶的活性。但需注意长期使用的潜在毒性及对正常消化的干扰。 * 分子结构修饰： * 环化：通过形成分子内桥键（如二硫键、内酰胺键）使肽链成环，消除易被攻击的N端和C端，增强对酶解的抵抗力，并可能改善膜渗透性。 * 聚乙二醇化（PEGylation）：将聚乙二醇（PEG）链共价连接到PP上，增加分子尺寸和空间位阻，保护其免受蛋白酶攻击，延长循环半衰期，但可能影响生物活性。 * 脂化：通过共价或非共价方式引入脂质部分，显著增强PP的疏水性，从而提高其跨膜渗透性和代谢稳定性。其中，疏水离子对（Hydrophobic Ion Pairing, HIP） 技术是一种重要的非共价脂化方法，通过带相反电荷的表面活性剂与PP形成离子对复合物，在不改变共价结构的前提下大幅提升其脂溶性，便于将其装载入脂质纳米载体。
2. 黏液穿透与粘附系统：针对黏液屏障的两种对立但有效的思路。 * 黏液穿透系统：旨在快速穿过黏液层到达上皮细胞。策略包括使用黏液溶解剂（如N-乙酰半胱氨酸）破坏黏蛋白网络，或对纳米颗粒进行表面修饰（如PEG化），使其表面呈亲水、电中性状态，减少与黏蛋白的相互作用，从而像病毒一样高效扩散通过黏液。 * 粘附系统：旨在延长制剂在吸收部位的滞留时间。利用粘附性聚合物（如壳聚糖及其衍生物N-三甲基壳聚糖）通过静电作用、氢键等与带负电的黏液层结合。更先进的是硫醇化聚合物，能与黏液糖蛋白形成二硫键，粘附力更强。此外，凝集素能直接识别并结合上皮细胞表面的糖基，实现细胞靶向粘附。
3. 渗透增强策略：旨在促进PP跨越肠上皮细胞层进入体循环。 * 前药策略：通过对PP进行可逆的化学修饰（如酯化、可逆环化、脂化），改变其理化性质（如增加脂溶性），以利吸收，随后在体内或靶部位恢复为活性原药。 * 吸收促进剂：这是一大类通过不同机制临时性增强上皮通透性的化合物。 * 表面活性剂/中链脂肪酸盐：如SNAC（Semaglutide口服片Rybelsus®所用）、钠癸酸盐（Caprate）、辛酸钠（Mycapssa®所用）。它们能干扰细胞膜脂质排列、增加膜流动性，或通过螯合钙离子等方式可逆地打开紧密连接，促进跨细胞或细胞旁路转运。 * 螯合剂：如EDTA，通过螯合维持紧密连接完整性的Ca²⁺等二价阳离子，开放细胞旁路。 * 两性离子化合物：如Peptelligence®技术中使用的月桂酰肉碱。 * 芳香醇：如Axcess™技术中使用的没食子酸丙酯。 * 离子液体：如胆碱香叶酸盐离子液体（CAGE），兼具黏液溶解、酶抑制和渗透增强作用。 * 细胞穿透肽（CPPs）：短肽序列，能携带共价或非共价连接的生物大分子穿过细胞膜。 * 位点特异性递送：利用结肠部位蛋白酶活性较低、停留时间较长的特点，设计pH敏感、时间控制或酶触发（如结肠菌群特异性酶）的递送系统，实现结肠靶向释放。 * 主动靶向：在纳米载体表面修饰特异性配体（如叶酸、维生素B12、转铁蛋白、凝集素），使其通过受体介导的内存作用被肠上皮细胞或M细胞特异性摄取，提高递送效率。 * 淋巴转运：利用膳食脂肪的吸收途径，将高度脂溶性的PP或前药/纳米制剂掺入乳糜微粒，通过肠道淋巴系统吸收，从而绕过肝首过效应。这通常需要与脂质基递送系统或脂化策略结合。
三、 临床转化现状与新兴技术平台 文章重点回顾了已成功上市及处于临床阶段的口服PP产品，凸显了策略整合对于临床成功的重要性。 * 已上市系统吸收型产品： * Sandimmune®/Neoral®（环孢素A）：利用自微乳化药物递送系统（SMEDDS）提高其疏水性肽的口服生物利用度。 * Minirin®（去氨加压素）：通过化学修饰（D-型氨基酸取代）增强酶稳定性，但生物利用度仍很低（~0.1%）。 * Rybelsus®（司美格鲁肽）：首个口服GLP-1受体激动剂，采用Eligen® SNAC技术。SNAC作为渗透促进剂，通过局部提高胃pH保护药物、促进其单体化并增加胃上皮细胞膜通透性，实现跨细胞吸收。 * Mycapssa®（奥曲肽）：采用瞬时渗透增强剂（TPE®）技术，以辛酸钠为渗透促进剂，可逆地打开肠上皮紧密连接。 * 局部作用型产品：如Linzess®（利那洛肽）、Vancocin®（万古霉素），其作用靶点在胃肠道局部，无需系统吸收，避开了吸收屏障。 * 处于临床开发的技术平台： * 胃肠道渗透增强技术（GIPET®）：整合中链脂肪酸衍生物作为渗透促进剂。 * Peptelligence™技术：结合肠溶包衣、pH调节剂和渗透促进剂。 * Thiomatrix™技术：基于硫醇化聚合物的粘附系统。 * 蛋白质口服递送（POD™）技术：专注于蛋白酶抑制。 * 医用设备技术的进展：文章特别提及了像Rani Therapeutics公司的“RaniPill™”这样的创新型机器人药丸。该设备在到达小肠后，通过内部可膨胀气囊将载药微针阵列推入肠壁，物理性地绕过上皮屏障直接递送药物，代表了另一种颠覆性的思路。
四、 论文的价值与意义 本综述的系统性价值在于： 1. 全面的知识整合：不仅罗列了各类策略，更从作用机制、优缺点、应用实例等多个维度进行了深度剖析，为研究者提供了一个清晰的口服PP递送策略“工具箱”和知识图谱。 2. 突出的临床视角：与许多偏重理论或临床前研究的综述不同，本文特别强调临床转化。通过详细列举已上市产品（如Rybelsus®, Mycapssa®）和进入临床阶段的技术平台（如GIPET®, Peptelligence™），架起了基础研究与临床应用之间的桥梁，指明了哪些策略已被验证具有现实可行性。 3. 关注前沿交叉领域：文章专门探讨了医用设备技术（如微针机器人药丸）这一较少被传统药剂学综述深入讨论的新兴领域，揭示了口服生物大分子递送未来可能的技术融合方向。 4. 明确的指导性与前瞻性：文章在总结现有策略的同时，也指出了诸多挑战，如酶抑制剂的长期安全性、渗透促进剂对黏膜的潜在损伤、复杂制剂的生产重现性、个体差异等。这为未来研究指明了方向：需要更智能、更安全、更具靶向性的递送系统，以及加强基于材料科学、纳米技术和设备工程的跨学科合作。
这篇综述论文成功地将口服PP递送领域的基础科学原理、先进递送策略与临床转化现状有机结合，为从事生物药物递送、制剂开发和转化医学的研究人员与工业界专家提供了一份极具时效性和参考价值的权威资料，清晰地勾勒出了该领域从实验室到药房的演进路径与未来蓝图。