此项研究由Simon Peron（通讯作者，现任职于纽约大学神经科学中心）、Ravi Pancholi、Bettina Voelcker、Jason D. Wittenbach、H. Freyja Ólafsdóttir、Jeremy Freeman与Karel Svoboda共同完成，主要研究机构包括霍华德·休斯医学研究所珍妮亚研究园区、纽约大学神经科学中心等。该成果以研究长文（Article）形式，于2020年3月4日在线发表，并刊登在2020年3月12日出版的第579卷《Nature》期刊上。

此项研究属于系统神经科学领域，核心关注点是大脑皮层局部微环路（local cortical circuits）中的计算机制。大脑皮层中大多数突触是局部的、兴奋性的，这些局部回返性连接（local recurrent circuits）被认为能够实现信号放大（amplification），从而支持模式补全（pattern completion）等关键计算功能。已知皮层中存在由具有相似感受野的神经元组成的、内部连接更强的子网络（subnetworks），但这些编码不同信息的神经元在空间上相互混杂分布，这极大地阻碍了通过单独操控这些子网络来探究其功能。因此，本研究旨在直接检验皮层中由具有相似选择性（selectivity）的神经元构成的回返性网络是否能在行为中驱动对特定输入的放大作用。

研究采用了“计算建模-光学记录-光学操控”三位一体的系统性工作流程来解答上述问题。 首先，研究人员构建了一个基于漏整合发放神经元（leaky integrate-and-fire neuron）模型的、模拟小鼠桶状皮层（barrel cortex）第2/3层（L2/3）的神经网络。该模型受到已知生理学参数的约束，包含1700个兴奋性神经元和300个抑制性神经元。为模拟特定输入的回返性耦合，他们设定了一个由200个兴奋性神经元组成的子网络接受模拟的触觉感觉输入，而其余兴奋性神经元则不直接接受。研究人员通过改变子网络内部的连接概率（connection probability，即pconn）和突触强度来调控回返性连接的强弱。他们用“编码分数”（encoding score，即rstimulus）来量化神经元活动表征感觉输入的准确度，并通过调整输入强度，使模型产生的编码分数分布与体内（in vivo）实验数据相匹配，最终定义了三个网络状态。在子网络连接性较低（pconn=0.2）时，网络几乎不产生放大；在连接性中等程度增高（如pconn=0.4）时，网络表现出显著的放大作用；而在连接性过高（pconn>0.4）时，网络会转变为“全或无”的持续激活状态。 其次，研究团队通过模拟“消融”（ablation）一小部分子网络神经元（约10%）来检验这三种状态下的网络行为。模拟结果显示，低连接性子网络在消融后，由于反馈抑制（feedback inhibition）减弱，剩余神经元的编码分数反而上升；高放大的网络则对损伤极其敏感，消融少量成员即导致剩余神经元编码分数的显著下降，因为放大效应被削弱了；而“全或无”状态的网络则对消融不敏感。这一建模结果为后续动物实验提供了明确的、可验证的预测：如果触觉表征依赖回返性放大，那么杀死一小部分触觉神经元将选择性地损害剩余的触觉表征。 随后，研究进入了关键的体内实验验证阶段。研究人员训练了16只仅保留单根胡须的小鼠进行主动触觉辨别任务（物体定位任务），并结合多光子体积成像（volumetric imaging）技术，在小鼠执行任务时，同时记录其对应胡须桶状皮层L2/3中成千上万神经元的钙信号活动。研究人员开发了一种“编码模型”，利用胡须的弯曲度（对应触觉）和角度（对应胡须运动）等运动学参数来预测神经活动，并计算每个神经元的触觉编码分数（rtouch）和运动编码分数（rwhisking），从而将神经元划分为触觉神经元群和运动神经元群。 在功能定位后，研究人员对这三组小鼠分别进行了高度精准的多光子光消融（photoablation）操作。他们利用双光子激光精确杀死了少量特定类型的神经元。这包括三个实验组：消融少量最强触觉神经元（平均约17个，不到该皮层柱触觉神经元总数的6%）；消融少量最强运动神经元（平均约13个）；以及消融相同数量的、几乎没有自发活动的沉默神经元（silent neuron），作为对照组。 最后，研究团队对消融前后的神经活动数据进行了细致的分析比较。他们不仅比较了触觉和运动表征整体的编码分数变化，还定义了一种名为“反应相似性”（response similarity）的度量指标，即通过计算单个神经元与所有被消融神经元在试次平均反应上的相关性，来量化两者调谐特征的相似程度，以检测消融效应是否具有特征特异性。

研究得出了一系列层次分明的结果。计算模型的结果首先揭示了三种本质上不同的网络动态机制，并预测只有处于放大状态的子网络才对损伤敏感。 关键的体内实验结果与模型预测高度一致。首先，消融一小部分最强的触觉神经元后，剩余触觉神经元群的触觉编码分数出现了统计学上显著的下降，而运动神经元群的编码分数不受影响。其次，消融效果的强弱与被消融神经元的累计编码分数呈负相关，即移除越多、越强的触觉神经元，剩余表征受损越严重。更重要的是，消融效应表现出空间距离依赖性，距离被消融神经元越近（15-35微米）的触觉神经元，其编码分数下降幅度显著大于远端（115-135微米）的神经元，且这一效应衰减的空间常数（约87微米）与已知的局部回返性连接的空间尺度一致。这些发现一致指向L2/3中存在放大触觉反应的回返性兴奋。 与之形成鲜明对比的是，消融运动神经元或沉默神经元均未对触觉或运动表征产生任何显著影响，这排除了消融操作本身的非特异性损伤导致触觉表征下降的可能性。值得注意的是，消融运动神经元并未损害运动表征本身。研究团队的分析认为，这可能是因为触觉输入在神经元群体中是同相位的，能有效驱动回返性兴奋；而运动输入在神经元群体中则是异步的，难以有效激活回返性网络。 最核心的结果来自于对反应相似性的分析。研究证实，消融触觉神经元后，那些与被消融神经元反应特征最相似的剩余神经元，其触觉编码分数下降得最为剧烈；而反应特征不相似甚至呈负相关的神经元，其编码分数反而略有上升，这很可能是因为这些神经元从被消融神经元原先引起的反馈抑制中得到了释放。这种依赖于反应相似性的选择性损伤，是回返性放大网络的标志性特征。这一现象仅在消融触觉神经元时出现于触觉表征中，而消融运动神经元则没有在两种表征中引起类似效应。

本研究的核心结论是，在小鼠体感皮层中，具有相似触觉选择性的皮层神经元之间的回返性兴奋，在主动触觉行为期间驱动了对特定感觉输入的放大。这一发现直接印证了经典的计算神经科学理论。研究的科学价值在于，它为大脑皮层局部微环路如何执行放大这一“规范计算”（canonical computation）提供了从机制到功能的直接因果性证据。研究揭示，尽管皮层网络对某些扰动表现稳健，但在针对特定表征进行精准损伤时却出乎意料地脆弱，这挑战了传统上认为皮层动态极为稳健的观点，并可能为理解某些神经系统疾病中特定感知或认知功能缺陷的细胞机制提供新视角。 研究的亮点主要体现在：其一，精巧地将非线性计算模型、大规模稳定功能成像和单细胞精度光消融这三种技术无缝整合，实现了从理论预测到因果验证的完整闭环，特别是光消融技术实现了“手术刀式”的精准操控。其二，提出了并验证了“反应相似性”这一分析维度，从单神经元水平揭示了回返性连接的功能组织原则。其三，通过实验观察到皮层网络对损伤的输入和特征特异性敏感现象，这为我们理解神经网络的脆弱性和鲁棒性的辩证关系提供了新框架。