标题：狨猴大脑皮层中时间常数层级与可靠信号传播的研究

作者与发表信息 本研究由李冠春（通讯作者，现为美国贝勒医学院霍华德·休斯医学研究所研究员）、李松霆（中国上海交通大学数学科学学院、自然科学研究院）和王晓京（美国纽约大学神经科学中心）共同完成。研究成果以“A hierarchy of time constants and reliable signal propagation in the marmoset cerebral cortex”为题，于2025年发表在*Nature Communications*期刊上。

学术背景 本研究的科学领域属于系统神经科学与计算神经科学的交叉范畴，具体聚焦于大规模脑网络的动力学机制。大脑皮层（Cerebral Cortex）是高等动物认知功能的核心结构，其不同区域在处理信息时表现出显著的时间尺度（Timescale）差异：初级感觉区（如视觉皮层V1）具有较短的时间常数（几十毫秒），以快速响应瞬时刺激；而高级联合区（如前额叶皮层）则表现出较长的时间常数（数百毫秒或更长），以支持跨时间窗口的信息整合。这种“时间尺度层级”（Timescale Hierarchy）现象已在人类、猕猴和小鼠等多个物种中观察到，被认为是皮层实现分层信息处理的动力学基础。然而，该现象在另一种重要灵长类模型——狨猴（Marmoset）中尚未得到系统验证。更重要的是，从大规模神经回路的角度理解这一现象如何与另一个关键需求——跨脑区的可靠信号传播（Reliable Signal Propagation）——相协调，仍是一个未解决的难题。此前针对猕猴皮层的建模研究分别揭示了产生时间尺度层级或实现强信号传播所需的不同动力学机制（如详细的兴奋-抑制平衡或全局平衡放大），但二者似乎难以在同一参数体系中兼得。

因此，本研究的核心目标是：1. 利用狨猴皮层电皮层图（Electrocorticography，ECoG）数据，首次实证检验时间尺度层级现象在狨猴新皮层中是否存在。2. 构建一个基于解剖连接组（Connectome）和数据约束的狨猴新皮层多区域计算模型，以同时再现观察到的动力学特性。3. 利用该模型深入探究大脑皮层如何调和局部区域（不同时间尺度的信息整合）与全局网络（可靠信号传播）之间的需求。4. 阐明皮层结构连接（Structural Connectivity， SC）与功能连接（Functional Connectivity， FC）之间关系（尤其在联合区相关性较低）的潜在机制。

详细工作流程 本研究包含三个主要且相互关联的步骤：实验数据分析、计算模型构建与验证、以及基于模型的机制探索。

第一步骤：实验证据获取——狨猴新皮层时间尺度层级的验证 研究团队首先分析了一项已发表的狨猴ECoG数据集。该数据集记录了在一只处于麻醉（氯胺酮）状态的狨猴左半球96个电极上，进行被动听觉任务前的静息状态神经活动。研究选择了33个已知解剖连接数据的皮层区域进行分析。为了从相对较短的时序数据中可靠估计神经活动的时间常数，研究采用了一种基于功率谱密度（Power Spectral Density， PSD）的频谱方法。具体流程是：首先，使用Welch方法计算每个脑区信号的PSD；然后，用洛伦兹函数（Lorentz function）拟合PSD中的非周期成分，得到“拐点频率”；最后，时间常数τ由公式 τ = 1/(2πf_k) 计算得出。这种方法此前已被证明能有效从ECoG等宏观信号中提取神经元群体的时间尺度特性。

第二步骤：多区域计算模型的构建与验证 在获得实验证据后，研究团队构建了一个包含狨猴新皮层55个区域（涵盖上述33个记录区域）的大规模动力学模型。该模型架构继承并发展了之前用于猕猴皮层的模型框架，其核心要素如下： 1. 区域单元：每个皮层区域（如V1、A10）被建模为一个包含一个兴奋性（Excitatory， E）神经元群体和一个抑制性（Inhibitory， I）神经元群体的“节点”。每个群体的动力学用其发放率描述，遵循Wilson-Cowan类型的速率方程。 2. 结构连接：区域之间的长程连接强度由一个定量的、有向的连接矩阵定义。该矩阵的数据来源于最新的狨猴逆行追踪研究，使用标记神经元比例（Fraction of Labeled Neurons， FLN）来量化从一个源区到目标区的投射强度相对大小。FLN矩阵（55x55）构成了模型网络结构的核心。 3. 宏观兴奋梯度：模型引入了一个关键参数——每个区域的“复合兴奋梯度”指数（hi）。这个指数主要依据解剖学研究发现：从感觉区到联合区，锥体神经元的树突棘数量（代表每个神经元接收的兴奋性突触输入强度）呈梯度增加。在模型中，hi作为一个缩放因子，同时增强了该区域内部的局部循环兴奋和来自其他区域的远程兴奋性输入的强度。这个梯度指数不仅与解剖学的树突棘数据相关，还通过优化算法被进一步约束，以匹配从第一步ECoG数据中估计出的各区域时间尺度。 4. 动力学参数：模型的其他参数，如膜时间常数（τe=20ms， τi=10ms）、局部连接权重（wee， wei等）以及全局的兴奋-兴奋（μee）、兴奋-抑制（μie）耦合强度，均参考了之前的实验和建模研究设定，并经过调整以使模型能够同时重现静息态时间尺度和刺激响应数据。

模型验证分两步进行：首先，在模拟的静息状态（所有区域施加白噪声输入）下，计算模型各区域活动的时间常数（采用与实验数据相同的频谱分析方法），并与ECoG实验测得的时间常数进行逐区域相关性比较。其次，为了验证模型的信号传播特性，研究团队模拟了一项已发表的狨猴光遗传学实验：将脉冲刺激施加于特定区域（如体感区A4ab），然后计算模型在所有其他区域的响应峰值，并与实验记录的ECoG响应峰值进行对比。这两种验证确保了模型在静息态动力学和受驱动态下都与实验观测定量相符。

第三步骤：基于模型的机制探究 在验证模型有效性的基础上，研究团队将其作为“计算显微镜”，系统地探究了产生时间尺度层级和实现可靠信号传播的机制，以及二者如何共存。主要方法包括： 1. 扰动分析：通过在模型中人为移除或改变特定成分（如设所有hi=0以移除兴奋梯度；增加局部抑制权重wei以破坏E-I平衡；随机打乱FLN矩阵以扰乱长程连接模式），观察这些扰动对关键指标的影响。 2. 特征模式分析：对描述整个网络线性化动力学的雅可比矩阵进行特征分解。特征值的实部倒数对应系统内在的时间尺度，特征向量（即特征模式）描述了每个时间尺度在哪些脑区有体现。通过计算特征向量的“逆参与率”（Inverse Participation Ratio， IPR）和空间定位指数（θ），可以量化“时间尺度定位”（即某个时间尺度仅局限于少数几个区域）的程度。 3. 临界态分析：研究系统最大特征值接近零（即网络处于接近临界或略微亚临界状态）的条件。分析了临界态如何影响功能连接（由模拟的静息态活动时间序列相关性计算得出）与结构连接（FLN矩阵）之间的相似性。 4. 参数扫描：系统地改变关键参数（如兴奋梯度斜率γ、全局耦合强度μee），考察它们对时间尺度定位、信号传播强度以及FC-SC相似性的综合影响，以揭示其中的权衡关系。

主要结果 1. 狨猴新皮层存在时间尺度层级 对麻醉状态下狨猴静息态ECoG数据的分析显示，33个皮层区域的时间常数呈现出显著的梯度：初级感觉区（如V1， V2， AUA1）时间常数较短（约几十毫秒），而高级联合区（如A8ad， A10， PG）时间常数较长（可达数百毫秒）。这种趋势在不同功能类别的脑区（视觉、听觉、体感、联合区等）的均值比较中具有统计学显著性。更重要的是，各区域的时间常数与解剖学测得的该区域锥体神经元树突棘数量呈现强正相关（Pearson r=0.91）。这一发现首次在狨猴中证实了时间尺度层级现象，并支持了其与皮层结构层级（由树突棘梯度表征）紧密关联的假说。

2. 模型成功再现实验观测 构建的55区域狨猴皮层模型在模拟静息态时，自发产生了从约50毫秒到250毫秒的时间尺度梯度，且各区域模型预测的时间常数与ECoG实验测量值高度相关（r=0.94）。模型中的时间尺度同样与树突棘数量强相关（r=0.95）。此外，当模型模拟针对A4ab区域的光遗传刺激时，其预测的各个脑区响应峰值与实验记录数据高度吻合（r=0.82）。这些结果表明，该模型不仅在统计趋势上，而且在定量细节上，都准确地捕捉了狨猴皮层的核心动力学特性，为后续机制分析提供了可靠平台。

3. 时间尺度定位的必备条件 通过模型扰动分析，研究明确了实现“时间尺度定位”（即不同脑区拥有分离的、专属的时间尺度）的三个关键条件： * 宏观兴奋梯度：移除该梯度后，特征模式的IPR和θ值大幅下降，表明时间尺度变得弥散，且各模式的时间尺度范围急剧收窄（主要集中在50ms左右）。这说明从感觉区到联合区逐渐增强的循环兴奋是产生长时程和层次化时间尺度的根本驱动力。 * 兴奋-抑制平衡：破坏每个区域内部长程兴奋性输入与局部抑制性输入之间的精细平衡（通过增强局部抑制实现），同样会导致时间尺度定位的消失。这表明E-I平衡不仅是维持网络稳定的基础，也是确保时间尺度梯度能从低阶感觉区向高阶联合区正确展开的关键。 * 有序的长程连接：虽然随机打乱FLN连接后，时间尺度定位（IPR）在一定程度上得以保留，但空间定位（θ）显著降低，且时间尺度范围变窄。这意味着真实的、非随机的长程连接模式确保了空间上相邻的脑区倾向于拥有相似的时间尺度，而相隔较远的脑区则可能拥有不同的时间尺度，从而支持层次化的信号处理。

4. 近临界态与结构-功能连接解耦 模型分析揭示，由宏观兴奋梯度等因素驱动的网络近临界态（Near-Criticality State），对于理解皮层功能连接具有重要意义。研究发现： * 当网络接近临界态（最大特征值接近零）时，模拟得到的功能连接（FC）与作为输入的结构连接（SC）之间的相似性显著降低。数学分析证明，临界态放慢了最慢的特征模式，使得FC更多地由这些全局、缓慢的模式主导，从而偏离了直接的SC结构。 * 这种FC-SC的解耦并非均匀分布。在模型中，高级联合区的FC-SC差异（不相似性）显著高于初级感觉区。这与最近在猕猴和人类研究中观察到的现象一致。机制上，这是由于兴奋梯度使得高阶区域局部兴奋性更强，更容易被驱动到接近临界的状态，从而其功能活动模式更少地依赖于直接的解剖连接，更多地由网络整体的慢速动力学模式塑造。 * 移除兴奋梯度后，FC与SC高度相似，且高阶与低阶区域在FC-SC差异上的区别消失。

5. 近临界态协调信号整合与传播 本研究的一个核心发现是，狨猴皮层模型能够在同一参数体系下，同时实现局部时间尺度整合和全局可靠信号传播，而此前的模型往往只能侧重其一。关键在于网络运作在由兴奋梯度和反馈连接共同促成的近临界态。 * 信号传播：模型模拟V1受到刺激后，信号能够可靠地传播到高阶前额叶皮层。分析表明，反馈连接（Feedback Loops）和宏观兴奋梯度对于维持强信号传播至关重要。移除反馈连接会普遍降低各脑区响应，尤其是低阶区；而移除兴奋梯度则严重削弱高阶区的响应。兴奋梯度通过增强高阶区的局部循环兴奋，放大了来自低阶区的远程输入。 * 协调与权衡：参数扫描显示，存在一个由全局耦合强度（μee， μie）定义的“近临界”参数区域。在该区域内，信号传播强度和信号整合能力（以时间尺度定位IPR衡量）都能维持在较高水平。偏离这个区域（如μee过低），两者都会受损；而当μee过强、过度接近临界点时，虽然信号传播进一步增强，但时间尺度定位会下降，出现权衡（Trade-off）。这表明，大脑皮层可能通过精细调节其连接强度，运作在一个略微亚临界的状态，从而在维持稳定性的同时，优化整合与传播的双重功能。

结论与意义 本研究通过整合狨猴的神经生理数据、解剖连接组数据和计算建模，首次在狨猴新皮层中实证了时间尺度层级现象，并构建了一个能定量再现其静息态与刺激响应动力学的多区域模型。利用该模型，研究揭示了大脑皮层实现其复杂功能的统一动力学原理：一个由宏观兴奋梯度、精细的兴奋-抑制平衡以及特异性的长程连接共同塑造的近临界（略微亚临界）状态。这个状态如同一把“万能钥匙”，同时解锁了：1）层次化的时间尺度，支持从快速感觉处理到慢速认知整合的信息加工；2）可靠的跨区域信号传播，保证信息在分布式网络中的有效流通；3）高阶脑区功能连接的重构，使其功能活动超越直接的解剖连线，为支持灵活、复杂的认知操作提供了动力学基础。

研究亮点 1. 物种拓展与实证验证：首次在狨猴这一重要的灵长类模型中发现并量化了时间尺度层级，拓宽了该现象跨物种普遍性的证据。 2. 高度约束的定量模型：构建的模型严格受限于狨猴的解剖连接（FLN）和生理数据（时间常数、刺激响应），其预测能力在区域层面与实验数据定量吻合，可信度高。 3. 机制的统一性解释：成功解决了先前研究中的矛盾，表明时间尺度层级与可靠信号传播并非互斥，而是可以在同一网络通过近临界态协同实现。 4. 连接组与动力学的桥梁：为结构连接（SC）与功能连接（FC）之间的复杂关系（尤其是其随皮层层级的系统性变化）提供了清晰的机制性解释，将微观的兴奋梯度、中观的长程连接与宏观的网络动力学和功能观测有机联系起来。 5. 强调“近临界态”的功能意义：将临界态的概念从理论探讨推进到对具体脑功能（整合、传播、功能连接重构）的解释，强调了大脑可能运作在略微亚临界的最优工作点，以平衡鲁棒性与灵活性。

其他有价值内容 研究还探讨了传导延迟的影响，发现引入符合生物学实际的轴突传导延迟后，主要结论依然稳健。同时，作者也指出了当前模型的局限性，例如FLN数据尚未区分靶向兴奋性与抑制性神经元的投射，以及模型未包含皮层下结构（如丘脑）。这些为未来研究指明了方向：随着细胞类型特异性连接数据和全脑连接组的完善，模型将进一步细化，并有望整合皮层-丘脑-皮层环路，以更全面地揭示大脑的工作原理。