标题：基因表达调控新前沿：选择性多聚腺苷酸化在生理与病理中的作用机制与意义

作者与出版信息

本评述文章的主要作者为宾夕法尼亚州费城威斯达研究所（The Wistar Institute）的 Bin Tian、Shan Yu 和 Qiang Zhang。文章于2026年5月发表在*Nature Reviews Genetics*期刊第27卷，题为“Regulation of gene expression by alternative polyadenylation in health and disease”。Bin Tian 为通讯作者。

文章主题与概述

本文是一篇关于“选择性多聚腺苷酸化”（Alternative Polyadenylation， APA）在生理与病理条件下作用的深度综述。文章系统性地总结了APA作为基因表达关键调控层的核心概念、动态变化、功能效应、调控机制及其与人类健康的广泛关联。综述旨在整合当前理解，强调APA在细胞身份界定、发育、疾病（特别是癌症、神经退行性疾病和自身免疫病）中的核心作用，并指出未来的研究方向。

主要观点阐述

第一，APA的定义、普遍性与基本类型 文章开篇即指出，超过一半的人类蛋白质编码基因存在APA现象。APA是指新生RNA的3‘端在不同位点进行加工（即切割和多聚腺苷酸化，Cleavage and Polyadenylation, CPA），从而产生具有不同3’非翻译区（3‘UTR）的mRNA亚型。文章重点区分了两种主要APA类型：1）3’UTR-APA（又称串联APA）：发生在末端外显子（通常是最后一个外显子）内，主要改变3‘UTR的长度；2）内含子多聚腺苷酸化：发生在最后一个外显子上游（主要在内含子中），不仅改变3’UTR，还会改变蛋白质的编码序列，可能导致产生截短的蛋白质或通过提前终止转录来抑制基因表达。文章通过图示清晰展示了这两种类型及其亚型（如含有5‘剪接位的复合内部-末端外显子），为后续讨论功能差异奠定了基础。

第二，APA在生理条件下的动态变化 本部分详细阐述了APA在不同细胞状态和环境下的全局性变化规律，并指出了例外情况。核心趋势是：增殖细胞倾向于使用近端PAS，导致3‘UTR缩短和IPA激活；而分化的细胞倾向于使用远端PAS，导致3‘UTR延长和IPA抑制。 这一规律在多种生理过程中得到证实，如T细胞激活（缩短）、胚胎发育和神经发生（显著延长）。文章特别强调，神经发生是APA调控最显著的细胞分化谱系，这一机制在果蝇、线虫等物种中高度保守。然而，也存在重要的例外：1）精子发生：从精原干细胞到成熟精子的分化涉及阶段性的3‘UTR缩短和IPA激活，这与染色质重塑和转录沉默后需要稳定mRNA有关。2）专业分泌细胞的分化：如滋养层细胞分化为合体滋养层、B细胞分化为抗体分泌性浆细胞时，也观察到全局性3‘UTR缩短，可能与分泌途径的基因表达耦合。此外，文章还讨论了细胞代谢（如mTOR通路激活导致3‘UTR缩短）和细胞应激（不同应激导致变化方向不一，如基因毒性应激常导致缩短，而CPA整体抑制可能导致延长和转录通读）对APA的影响。这些动态变化表明APA是细胞适应内外环境变化的重要转录组调控层。

第三，APA在病理背景下的作用 APA失调与多种人类疾病密切相关。文章从几个关键病理领域进行了阐述： 1. 癌症：癌症细胞普遍表现出3‘UTR缩短，这与高增殖率相关。APA谱可提供超出基因表达水平的预后信息，但其与预后的关系具有癌症类型特异性（如在肾透明细胞癌中缩短与不良预后相关，而在皮肤黑色素瘤中延长与不良预后相关）。IPA失调在白血病和淋巴瘤中尤为突出，可能导致肿瘤抑制基因产生截短的无功能蛋白。 2. 神经性疾病：神经元高度偏好使用远端PAS以表达长3‘UTR转录本。APA失调是神经发育障碍和神经退行性疾病的标志。例如，在肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆中，TDP-43蛋白的核内缺失会导致STMN2基因的IPA亚型被异常激活，这是一个关键的病理驱动事件。 3. 炎症与感染：免疫细胞激活（如巨噬菌感染、COVID-19患者免疫细胞）伴随3‘UTR缩短。一些病毒（如流感病毒、疱疹病毒）通过病毒蛋白抑制宿主CPA，导致APA改变和下游基因转录本表达增加，这可能是病毒抑制宿主免疫反应的一种策略。 4. 遗传性疾病与疾病风险变异：文章系统梳理了两类遗传改变：致病性突变：直接影响PAS序列强度的突变可导致基因表达水平改变，从而引发疾病（如α-地中海贫血中的HBA2基因PAS减弱突变，血栓形成倾向中的F2基因PAS增强突变）。APA数量性状位点：大量与复杂疾病风险相关的遗传变异被发现通过改变APA亚型表达来发挥作用。文章重点列举了系统性红斑狼疮中IRF5、GIMAP5和TNFSF13B基因的APA-QTL例子，详细说明了等位基因如何通过改变PAS强度来影响3‘UTR长度、mRNA稳定性，最终改变蛋白表达水平和疾病风险。这部分内容将APA从分子机制直接联系到了人类复杂疾病的遗传易感性。

第四，3‘UTR-APA的功能效应 文章深入剖析了APA通过改变3‘UTR所产生的多种功能后果，强调了其调控的复杂性： 1. mRNA亚细胞定位：不同的3‘UTR亚型可以引导mRNA定位于细胞的不同区域（如神经元中的胞体与树突）。定位由3‘UTR内特定的RNA结合蛋白结合位点驱动，而非单纯的长度决定。神经活动可动态重塑不同细胞区室内的APA亚型丰度。 2. mRNA稳定性与翻译：3‘UTR含有多种稳定性调控元件。一般而言，短3‘UTR亚型更稳定，但这一效应受细胞类型和特定RBP环境的强烈影响。例如，在神经元中，长3‘UTR亚型可能相对更稳定。APA对翻译效率的影响同样存在争议且具有细胞上下文依赖性。 3. 双链RNA形成：3‘UTR中的反向Alu序列可形成长双链RNA结构，这类转录本通常被滞留在核内 paraspeckle 中。APA通过移除这些序列可以影响基因表达（如MDM2基因），并且神经元中普遍的长3‘UTR使其dsRNA负荷更高，易引发炎症反应。 4. 相分离凝聚体形成：由于RNA-蛋白质相互作用的价态增加，长3‘UTR更易参与形成无膜细胞器，如应激颗粒。 5. 蛋白质支架功能：一些3‘UTR可以作为支架促进蛋白质-蛋白质相互作用，独立于其自身编码的蛋白质功能。一个典型例子是长非编码RNA NEAT1，其短APA亚型（NEAT1_1）在细胞质中可作为支架组装糖酵解酶，提高代谢效率。

第五，内含子多聚腺苷酸化的功能效应 IPA的功能后果更为直接和多样化：1）产生不同的蛋白质亚型：通过改变C端序列，IPA可以调控蛋白质的细胞定位（如膜结合型 vs. 分泌型IgM）和功能（如CDC42、GLS基因）。2）通过提前终止转录抑制基因表达：这被视为一种适应性调控机制。含有5‘剪接位的IPA转录本通常不稳定，会通过核内RNA监视或胞质NMD途径被快速降解。3）反馈调控：多个核心CPA因子自身的基因含有保守的IPA位点，可能作为负反馈回路来维持CPA活性的稳态。

第六，APA的调控机制 文章综合了近年来在APA调控机制方面的研究进展，呈现了一个多层次的复杂调控网络： 1. 核心CPA因子：不同CPA因子对PAS选择有不同影响。例如，CPSF、CSTF等多数因子促进近端PAS使用；而CFI复合物（特别是CFI25和CFI68）通过结合远端PAS上游富含的UGUA基序来促进远端PAS使用。CPA的整体抑制（如使用CPSF73抑制剂JTE-607）会导致全局性向远端PAS转移。 2. RNA聚合酶II动力学：转录起始（启动子强度/选择）、延伸速率和终止都与APA耦合。例如，强启动子倾向于促进近端PAS使用；转录延伸因子（如CDK12）的抑制会激活IPA，这一机制与某些癌症的“BRCAness”表型相关。 3. 剪接：最后内含子的剪除与末端外显子的CPA协同，促进近端PAS使用。相反，剪接与IPA存在动力学竞争：剪接速率减慢（如弱剪接位点、大内含子）或剪接被抑制（如U1 snRNP功能抑制）会强烈激活IPA。U1 snRNP的“远程脚本”功能是抑制IPA，防止过早转录终止的重要机制。 4. 染色质结构与修饰：三维基因组结构（如CTCF介导的染色质环）和组蛋白修饰（如H3K36me3）可以影响PAS的可及性和选择。 5. RNA修饰：m⁶A及其衍生物修饰可通过影响RNA核内滞留时间或直接结合并抑制CPA因子（如PCF11）来调控APA。 6. RNA结合蛋白：大量RBP通过结合PAS附近的特定基序，竞争性或协同性地影响CPA机器的招募，从而精细调控APA。文章举例说明了在神经发生（Hu蛋白、PQBP1）、神经退行性疾病（TDP-43、FUS）和癌症（HNRNPC、KHDRBS1）中发挥关键作用的RBP。

第七，结论、未来展望与研究方法 文章在结论部分指出，APA研究已进入成熟期，成为一个具有广泛生物学和临床意义的基因调控领域。未来挑战包括：更精确地鉴定和定量APA亚型（可借助长读长测序和代谢标记技术）；在单个基因中识别最具功能关键性的APA事件；开发基于CRISPR-Cas等的APA扰动工具以进行功能验证；以及深入理解APA亚型生命周期中mRNA衰变、翻译与RBP相互作用的复杂互作。此外，文章还专门设立了“Box”栏目，介绍了研究APA的高通量方法（如3‘端RNA测序、单细胞RNA测序数据的利用、机器学习模型）以及APA相关遗传变异的研究策略，为读者提供了实用的方法学参考。

文章的意义与价值

这篇综述的价值在于它对飞速发展的APA领域进行了一次及时、全面且深刻的梳理与整合。它不仅系统阐述了APA的基本生物学原理和在生理病理中的核心作用，更重要的是将分子机制（PAS选择、CPA机器、RBP调控）、细胞表型（增殖、分化、应激）和人类疾病（癌症、神经疾病、自身免疫病、遗传变异）紧密连接起来，构建了一个多层次、动态的调控网络视图。文章特别强调了APA在疾病诊断、预后和治疗靶点发掘方面的潜力，例如通过APA谱进行癌症分型、针对IPA开发疗法（如将膜受体转为可溶性拮抗剂）、以及解读疾病风险遗传变异的分子机制。因此，该文不仅是遗传学、RNA生物学和疾病研究领域学者的重要参考，也为转化医学研究提供了新的思路和方向。