针对非纤维素生物聚合物的pH刺激响应性水凝胶用于药物递送的全面评述
本评述文章由Udaykumar Vegad、Megha Patel、Dignesh Khunt（均来自印度古吉拉特理工大学研究生药学院）、Ožbej Zupančič（奥地利格拉茨RCPE制药工程研究中心）、Sanjay Chauhan（印度古吉拉特理工大学）以及Amrit Paudel（奥地利格拉茨RCPE及格拉茨工业大学）共同撰写，并于2023年9月12日发表在期刊 Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 上。文章聚焦于药物递送领域，系统回顾了基于非纤维素生物大分子的pH刺激响应性水凝胶的研究进展、特性、应用及未来挑战。
引言：智能生物材料的兴起与pH响应性水凝胶的机遇 近年来，个性化药物治疗和精准医学的发展推动了对智能生物材料的需求。刺激响应性水凝胶，尤其是pH响应性水凝胶，作为一类“智能”材料，能够响应生理环境中的pH变化（如胃肠道、肿瘤微环境）而改变其溶胀/收缩行为或结构，从而实现药物的定时、定位、定量释放。与纤维素基水凝胶已被广泛综述不同，本文重点关注来源可持续、生物相容性更好的非纤维素生物大分子，如壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸等，所构建的pH响应性水凝胶。这类材料因其固有的理化特性、生物学特征和可持续性而受到极大关注。它们能够适应生理pH值并发生快速可逆的变化，在提高治疗效果、减少副作用和组织损伤方面展现出巨大潜力。本文旨在总结这些基于可持续非纤维素生物大分子的pH刺激响应性材料的固有理化性质及其在药物递送中的应用。
pH敏感的非纤维素生物大分子的性质与机制 pH敏感聚合物通过其结构、表面活性、链构象和溶解度的变化来响应pH变化。其行为主要受聚合物链上可离子化官能团（如羧基、氨基）的质子化/去质子化状态控制。 * 作用机制：含有酸性基团（如羧基）的阴离子聚合物（如海藻酸盐、透明质酸、黄原胶），在环境pH高于其pKa时，基团电离带负电，链间静电斥力导致水凝胶溶胀；在pH低于pKa时，基团质子化不带电，水凝胶收缩。相反，含有碱性基团（如氨基）的阳离子聚合物（如壳聚糖），在环境pH低于其pKb时，氨基质子化带正电，导致溶胀；在pH高于pKb时，去质子化，导致收缩。这种溶胀行为的差异是实现胃部或结肠等特定部位靶向递送的基础。 * 主要材料及其特性：文章详细列举了多种常用非纤维素pH敏感生物聚合物，并总结了它们的单体单元、离子性质、来源、pKa值及优点。 * 壳聚糖 (Chitosan)：阳离子聚合物，来源广泛，具有低毒性、生物可降解、抗菌、止血和优异的黏膜黏附性。其黏膜黏附性源于与带负电的黏液层（黏蛋白）的静电相互作用，可延长药物在胃肠道的滞留时间。 * 海藻酸盐 (Alginate)：阴离子聚合物，来自褐藻。含有羧基，能与二价阳离子（如Ca2+）形成温和的离子交联凝胶，易于封装药物或细胞，常用于结肠靶向递送。 * 透明质酸 (Hyaluronic Acid)：阴离子聚电解质，亲水性强，溶胀能力高达千倍。其羧基和羟基易于进行化学修饰和交联，便于构建pH敏感体系。 * 葡聚糖 (Dextran)：可由细菌产生，其1,6-糖苷键可被结肠菌群产生的葡聚糖酶降解，因此是结肠特异性递送的优秀载体。 * 瓜尔胶 (Guar Gum)：非离子聚合物，具有亲水性，可在肠道pH下溶胀，并且能被结肠微生物降解，适用于口服和结肠递送系统。 * 其他：文章还介绍了黄原胶、卡拉胶、硫酸软骨素、岩藻聚糖和半乳甘露聚糖等材料的pH响应特性及其在药物递送中的潜在应用。
pH敏感水凝胶在药物递送中的应用 文章的核心部分详细阐述了pH响应性水凝胶在口服、注射和透皮等不同给药途径中的应用，并列举了具体的研究实例。 * 口服药物递送：利用胃肠道不同区段的pH梯度（胃部pH~1.2，小肠~6-7，结肠~7.4）实现定位释放。 * 胃部靶向：采用在酸性pH下溶胀的阳离子聚合物（如壳聚糖）延长药物在胃部的滞留时间。例如，载有甲硝唑的壳聚糖水凝胶在胃pH下快速溶胀释放药物，影像学显示其在狗胃中滞留超过48小时，显著长于普通片剂。 * 肠道/结肠靶向：采用在酸性胃液中收缩、在碱性肠液中溶胀的阴离子聚合物保护药物，并在目标部位释放。例如，丙烯酸接枝的瓜尔胶/β-环糊精复合水凝胶用于地塞米松的结肠递送；瓜尔胶琥珀酸盐-海藻酸盐（GGS-SA）水凝胶珠用于布洛芬的控释，在pH 7.4时释放远快于pH 1.2时。 * 口服胰岛素递送：这是极具挑战性的领域。pH响应水凝胶可保护胰岛素免受胃酸和蛋白酶破坏，并在肠道释放。例如，N-琥珀酰壳聚糖水凝胶在胃中释放可忽略不计，在碱性环境中定量释放，并在糖尿病小鼠中显示出显著的降血糖效果和良好的生物相容性。另一项研究使用壳聚糖和胡芦巴-g-聚（甲基丙烯酸）的智能水凝胶递送卡培他滨，显示出pH依赖性释放和良好的药代动力学特性。 * 注射（肠胃外）药物递送：适用于肿瘤、缺血区域等局部酸性微环境的治疗。 * 肿瘤治疗：利用肿瘤组织微环境（pH ~6.5-7.0）较正常组织（pH ~7.4）偏酸的特点，设计在酸性条件下加速释药的系统。例如，多醛基瓜尔胶（MAGG）与N,O-羧甲基壳聚糖（N,O-CMCS）通过动态席夫碱键交联形成的可注射水凝胶，负载阿霉素（DOX）后在酸性肿瘤pH下释放更多药物，并显示出良好的细胞毒性。 * 基因递送：采用层层自组装技术构建的多功能基因载体，外层为pH响应的O-羧甲基壳聚糖（CMCS）水凝胶层。在肿瘤酸性微环境中，CMCS层脱落，加速内部负载的DNA释放，提高转染效率。 * 透皮药物递送：皮肤表面呈弱酸性（pH 5.0-6.0）。研究表明，纳米二氧化硅/丙烯酸接枝瓜尔胶（GG-g-AA）膜可用于双氯芬酸的经皮递送，其载药释放行为可通过复合材料进行调控。
生物聚合物水凝胶在药物递送中的生物归宿 水凝胶进入生物体系后，首先发生溶胀形成三维网络。随后，通过酶解或水解作用发生可控的生物降解，逐步释放包载的药物。释放的药物遵循其自身的药代动力学路径，而降解后的水凝胶组分则通过多种途径被清除。非纤维素生物大分子的黏膜黏附性是其实现定位递送的关键，其机制包括氢键作用、静电相互作用（特别是带正电的聚合物与带负电的黏蛋白）、疏水相互作用和链缠结等，这些作用共同延长了制剂在黏膜表面的滞留时间。
机遇、挑战与未来展望 文章最后讨论了该领域的机遇、现有差距及未来方向。 * 机遇与优势：非纤维素生物大分子基pH敏感水凝胶具有良好的生物相容性、可降解性和低毒性，且pH是人体内天然存在的刺激信号，因此非常适合用于开发口服、注射等多种途径的靶向递送系统，在癌症治疗、胰岛素递送、基因治疗等领域应用前景广阔。 * 挑战与局限： 1. 材料本身：天然来源导致批次间差异；机械强度通常较差；加工性有时受限（如壳聚糖）；来源可能有限；生产成本较高；可能存在快速生物降解或微生物降解的问题。 2. 性能优化：需要平衡溶胀率、药物负载量、释放动力学和机械性能。 * 未来方向： 1. 材料科学与工程：通过高效的提取、组织培养、生物技术和绿色化学方法改进生物大分子的合成与修饰。开发高产的藻类/植物品种或新型菌株。 2. 性能提升：通过物理、化学或生物方法对水凝胶进行改性，例如采用接枝技术或与其他天然/合成分子共聚，以改善其力学性能、稳定性和功能。 3. 多功能化与智能化：将pH响应性与温度、酶、光等其他刺激响应性结合，开发多功能的递送平台。 4. 个性化医疗：定制与特定患者生理特征相匹配的水凝胶系统。 5. 诊断治疗一体化：将水凝胶与先进的成像和实时监测技术结合，实现治疗过程的可视化与精准控制。 6. 可持续发展：利用可再生、可生物降解的非纤维素大分子符合全球可持续发展趋势，其大规模生产可能推动经济增长并应对医疗和环境挑战。
文章的价值与意义 本文是一篇系统且深入的综述，其价值在于： 1. 聚焦明确：专门针对“非纤维素”来源的pH响应生物聚合物进行总结，与已有的纤维素基水凝胶综述形成互补，为研究人员提供了该细分领域的清晰图谱。 2. 内容全面：从材料的基本性质、响应机制，到在不同给药途径中的具体应用实例，再到面临的挑战和未来展望，结构完整，信息量大。 3. 指导性强：文中表格（如聚合物性质表、商业产品表）和示意图（如药物递送机制图、单体结构图）直观明了，为读者快速获取关键信息提供了便利。对每种聚合物优缺点和具体研究案例的分析，能为后续研究者在材料选择、配方设计和应用开发上提供直接参考。 4. 前瞻性：文章不仅总结了现状，更系统地指出了当前领域的瓶颈和未来可能突破的方向，如多功能平台构建、个性化医疗和诊疗一体化等，具有启发意义。
这篇综述有力地论证了基于非纤维素生物大分子的pH刺激响应性材料是实现靶向和缓控释药物递送的一个极具前景的选择，并为推动该领域从基础研究向临床转化和商业化应用提供了重要的知识基础和思路指引。