本研究由郑州大学第一附属医院神经内科的张珂（Ke Zhang）和刘红兵（Hongbing Liu）作为共同第一作者，通讯作者为高远（Yuan Gao）教授、许予明（Yuming Xu）教授和宋波（Bo Song）教授，研究发表于 Stroke & Vascular Neurology 期刊，2025 年在线发表，DOI 为 10.1136/svn-2025-004309。该研究属于类型a，即单项原始研究，以下为详细的学术报告。

一、研究背景与目的

本研究聚焦于急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke, IS）中的小动脉闭塞（small artery occlusion, SAO）亚型。静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）已被全球临床指南推荐为急性缺血性卒中的首选治疗，但指南并未针对不同卒中亚型提出具体建议。SAO 患者接受 IVT 的疗效与安全性一直存在争议，既往研究多受限于样本量小或回顾性设计，且未明确定义 SAO 患者。此外，约 16.9%–30.0% 的 SAO 患者会在急性期发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END），严重影响长期功能结局（functional outcome, FO），而 IVT 是否能降低 END 尚不明确。因此，本研究旨在利用一项前瞻性、多中心、基于网络的缺血性卒中登记研究数据，回答两个临床问题：第一，与未接受 IVT 的早期抗血小板治疗（early antiplatelet therapy, APT）相比，IVT 是否能改善 SAO 患者 3 个月时的功能结局；第二，IVT 是否与急性期 END 的减少相关。

二、研究流程与方法

本研究从中国临床试验注册中心（ChiCTR2100045258）登记的一项前瞻性、多中心、基于网络的缺血性卒中登记研究中筛选患者，纳入时间为 2021 年 1 月至 6 月。连续纳入发病 ≤7 天入住区域卒中中心的急性缺血性卒中患者，卒中病因按 TOAST（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）标准分类。入选标准包括：年龄 ≥18 岁；符合 TOAST 标准的 SAO 亚型；发病至到院时间 ≤4.5 小时。排除标准包括：接受尿激酶溶栓；患有严重血液系统疾病、肝病或肾病；大量数据缺失；3 个月随访失访。最终共有 1125 例 SAO 患者纳入分析，其中 394 例接受 IVT，731 例接受早期 APT 而未接受 IVT。主要结局为 3 个月时不良功能结局，定义为改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）评分 2–6 分。次要结局为 END，定义为入院 7 天内 NIHSS（National Institutes of Health Stroke Scale）总分增加 ≥2 分或运动项评分增加 ≥1 分。安全性结局为症状性颅内出血（symptomatic intracerebral haemorrhage, sICH），依据 ECASS 3 标准判定。

统计分析流程包括：首先进行基线特征比较，采用 t 检验、Mann-Whitney U 检验、Kruskal-Wallis H 检验及 χ² 检验。随后进行单因素分析筛选组间不平衡变量，纳入倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM），以 IVT 为因变量，不平衡变量为自变量，通过 logistic 回归估计倾向性评分，采用最近邻法 1:1 匹配，卡钳值为 0.1。匹配后共纳入 556 例患者。进一步采用多变量 logistic 回归模型评估 IVT 与不良 FO 及 END 的关联。此外，研究引入了 LightGBM（light gradient boosting machine）算法筛选影响卒中结局的重要变量，并利用 SHAP（Shapley additive explanations）值量化每个变量的贡献，选取排名前 20 的变量。基于这些变量进行 K-means 聚类分析，以 Calinski-Harabasz（CH）分数和轮廓系数（silhouette coefficient, SC）确定最佳聚类数，最终识别出两种临床表型。随后进行亚组分析，并通过似然比检验评估治疗与亚组之间的交互作用。所有统计分析采用 R（v.4.1.2）和 Python v.3 完成。

三、主要研究结果

在 PSM 前，1125 例患者中 411 例（36.5%）出现 3 个月不良功能结局，sICH 发生 3 例（0.27%），且均发生在 IVT 组。213 例（18.9%）患者发生 END。单因素分析显示不良 FO 与饮酒、既往抗凝药物使用、END、白细胞（white blood cell, WBC）计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、肌酐水平及 IVT 等相关。多变量分析显示，IVT 显著降低 3 个月不良 FO 的风险（调整后比值比 adjusted OR, aOR 0.485，95% CI 0.362–0.649），但对 END 无显著影响（aOR 0.933，95% CI 0.666–1.309）。

经过 PSM 后，556 例患者中 188 例（33.8%）出现不良 FO，117 例（21.0%）发生 END。多变量分析进一步证实 IVT 显著降低不良 FO 风险（aOR 0.447，95% CI 0.305–0.656），但对 END 仍无显著影响（aOR 0.867，95% CI 0.569–1.321）。sICH 在匹配队列中仅发生 1 例（0.17%），仍全部位于 IVT 组。mRS 评分分布显示 IVT 组患者在 3 个月时具有更好的功能状态。

聚类分析基于匹配队列中与 3 个月 FO 相关的前 20 个变量，确定最佳聚类数为 2，识别出两种表型：表型 0 以传统心血管危险因素为特征，表型 1 以显著的炎症标志物为特征。表型 1 的特征包括较高的 WBC 计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、血红蛋白、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白及平均红细胞血红蛋白浓度，以及较低的糖尿病患病率、收缩压、血糖、总胆固醇和甘油三酯水平，且 IVT 使用率较低。表型 1 的 3 个月不良 FO 比例显著高于表型 0（p=0.002），但 END 发生率无显著差异。

亚组分析揭示了显著的治疗-亚组交互作用：年龄（>60 岁 vs ≤60 岁，p for interaction=0.005）、高血压（存在 vs 不存在，p for interaction=0.028）及表型（表型 0 vs 表型 1，p-interaction=0.002）。IVT 在老年患者、合并高血压患者及表型 0 患者中显示出方向性更大的获益，降低不良 FO 的幅度更大。

四、结论与意义

本研究证实，在 SAO 患者中，与早期 APT 相比，IVT 可显著降低 3 个月不良功能结局的风险，但并未显著减少急性期 END 的发生。sICH 发生率极低（0.27%），提示 IVT 在该亚型中具有可接受的安全性。这一结果支持对符合条件的 SAO 患者应用 IVT 以改善长期功能结局，同时提示临床医生不应期望 IVT 单独预防 END，需在溶栓后密切监测神经功能变化并采取针对性预防策略。

聚类分析所揭示的两种表型具有重要的临床意义。表型 0 以传统心血管危险因素为主，表型 1 以炎症标志物升高为特征。IVT 与表型之间存在显著交互作用，表型 0 患者从 IVT 中获益更大。这一发现提示系统性炎症可能影响血栓对纤溶治疗的抵抗性，炎症细胞（尤其是中性粒细胞）可通过释放中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）稳定血栓，导致再通困难。因此，对于入院时炎症指标较高的 SAO 患者，可能需要个体化的治疗策略，例如联合免疫调节治疗。此外，年龄 >60 岁和合并高血压的患者对 IVT 反应更佳，其潜在生物学机制值得进一步研究。

五、研究亮点

本研究的亮点包括：第一，基于前瞻性多中心登记数据，样本量较大，并通过 PSM 和多变量校正控制混杂因素，提供了真实世界中 IVT 在 SAO 患者中疗效与安全性的证据。第二，创新性地引入 LightGBM 和 SHAP 方法筛选重要变量，并结合 K-means 聚类识别出两种具有不同临床特征的 SAO 表型，为表型导向的精准治疗提供了新思路。第三，对 IVT 在预防 END 方面的作用进行了专门分析，填补了该领域证据的不足，尽管结果为阴性，但具有重要临床提示意义。

六、研究局限性

本研究也存在一定局限性。首先，作为观察性研究，尽管采用了 PSM 和多变量校正，仍可能存在残余混杂。其次，未对抗血小板治疗方案（单药 vs 双联抗血小板）进行控制，但指南要求在溶栓后 24 小时内避免使用抗血小板药物，这在一定程度上限制了 IVT 组双联抗血小板的使用。第三，未系统收集主要系统性出血事件，限制了安全性评估的全面性。第四，缺乏关键炎症生物标志物（如超敏 C 反应蛋白、白细胞介素-6），限制了表型-治疗交互作用的机制探索。最后，研究人群为亚洲人群，结果外推至其他种族需进一步验证。