作者 Jongwook Kim、Ye Eun Han、Minkyu Kim、Jisu Choe、Ji-Yoon Lee、Hyunmo Yang、Yaelin Han、Soo Jin Oh、Woonggyu Jung、Jaeheung Cho 和 Junyeop Lee 等来自韩国多家机构（包括峨山医院、蔚山大学医学院、UNIST、F. Hoffmann-La Roche Ltd.）的研究人员，在期刊 Progress in Retinal and Eye Research 第114卷（2026年）发表了题为 “Drug delivery across the blood-retinal barrier: biological gateways for posterior segment therapy” 的综述，文章于2026年7月21日在线发布。
本文是一篇综述性科学论文，旨在重新审视眼后段（posterior segment）药物递送的核心问题，并提出一个从“屏障中心观”向“生物门户框架（biological gateway framework）”转变的新视角。传统观点将血-视网膜屏障（blood–retinal barrier, BRB）视为药物进入眼后段的主要物理障碍，而作者认为BRB实际上是一个动态、可调控的递送界面，其转运特性可以被利用、调节或绕过，从而提高治疗药物在视网膜、脉络膜等靶组织的暴露水平。下文将对该综述的主要观点和论据进行系统介绍。
1. 眼后段药物递送的核心挑战与“生物门户框架”的提出
作者首先指出，年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变等眼后段疾病仍是全球不可逆视力丧失的主要原因。尽管玻璃体内注射（intravitreal, IVT）已在临床上取得了重大进展，但治疗成功不仅取决于药物效力，还取决于药物能否克服玻璃体扩散、内界膜（ILM）通过、视网膜层穿透、RPE接触、外排和清除等障碍，实现足够的靶组织暴露。文章强调，传统“屏障中心”观点忽略了BRB的主动调控能力。内层BRB（inner BRB, iBRB）由视网膜血管内皮细胞构成，外层BRB（outer BRB, oBRB）由视网膜色素上皮（RPE）构成，两者通过紧密连接（tight junction, TJ）限制细胞旁转运，同时表达多种转运蛋白和内吞受体介导跨细胞转运。因此，BRB应被视作一对主动递送界面，其转运方向、选择性和程度共同决定了药物能否到达靶组织。这一观点构成了全文的理论基础。
2. BRB的结构与功能组织及其作为递送界面的特性
文章第二部分详细解析了BRB的细胞与分子基础。iBRB的紧密连接由claudin-5主导，其分子量截断值约为400–800 Da，并受occludin、JAM-A和ZO-1/2等蛋白稳定；周细胞（pericyte）通过旁分泌和物理支持维持内皮屏障的静止状态。oBRB的紧密连接以claudin-19为主，claudin-3也参与其中，但精确的分子量阈值尚未完全明确。在转运机制方面，BRB同时具备细胞旁转运和跨细胞转运。细胞旁转运由被动扩散驱动，iBRB的claudin-5形成尺寸和电荷选择性通道；oBRB的细胞旁限制可能更严格。跨细胞转运包括被动扩散、转运蛋白介导的转运和囊泡转运。iBRB腔面膜高表达P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2），将多种亲脂性药物外排回体循环；营养转运蛋白GLUT1、MCT1和LAT1则介导葡萄糖、乳酸和氨基酸的内流。oBRB主要表达MRP1和MRP4外排泵，以及GLUT1、MCT1/MCT3等极性分布明确的营养转运体。囊泡转运方面，转铁蛋白受体（TfR）介导的clathrin依赖性转胞吞是iBRB最主要的巨分子通路，而caveolae介导的内吞在生理条件下被Mfsd2a抑制；oBRB的megalin（LRP2）主要介导降解性清除而非转胞吞，FcRn在RPE中的方向性仍存在争议。文章进一步讨论了疾病状态下的BRB重塑：糖尿病视网膜病变以iBRB破坏为主，AMD以oBRB衰竭为主，而慢性非感染性葡萄膜炎可能反而导致iBRB收紧。这些疾病特异性重塑模式为递送策略选择提供了病理生理学依据。
3. 基于给药途径的递送策略与临床平台
第三部分系统评估了全身给药、IVT、脉络膜上腔（suprachoroidal）和视网膜下（subretinal）四种给药途径与BRB界面的相互作用。全身给药面临iBRB内皮细胞的紧密连接和外排泵的双重限制，目前尚无已批准的全身药物能通过主动穿越iBRB或oBRB达到治疗性视网膜浓度。唯一接近概念验证的是已上市的pabinafusp alfa（JR-141，2021年在日本获批），该融合蛋白通过抗人TfR抗体与酶连接，临床前数据表明其可穿越BRB并到达视网膜，但尚未用于原发性视网膜疾病。IVT是当前的主流途径，绕过iBRB，但药物仍需克服玻璃体扩散、ILM和视网膜层穿透问题。临床平台包括缓释植入物（Ozurdex、Iluvien、Yutiq、Retisert）、生物可降解插入物（Duravyu，3期）和可重复填充的端口系统（Susvimo，2024年批准），以及衣壳工程化的IVT AAV载体（4D-150、Ixo-vec，均为3期）。脉络膜上腔给药直接邻近脉络膜血管和RPE基底侧，绕过了玻璃体和RPE顶端膜。已批准的三丙酮酸曲安奈德（Xipere，2021年）证明了该途径的临床可行性；CLS-AX（阿西替尼）在1/2期试验中显示治疗负担降低77–85%；OXU-001（地塞米松微球）通过微导管递送可维持长达12个月；ABB-RGX-314（AAV8-抗VEGF Fab）的2期数据显示年度注射次数减少85%。视网膜下给药则将药物直接置于光感受器和RPE之间，是遗传性视网膜营养不良基因治疗的主要途径，但需玻璃体切割和视网膜下插管，侵入性高，且转导范围受限。已批准的药物仅有voretigene neparvovec（Luxturna，2017年）。作者在表1中总结了各途径的屏障界面、关键限制、临床证据水平和未解决的缺口。
4. 药代动力学模型与零级释放动力学的重要性
作者在第三部分末尾强调了药代动力学（PK）建模对整合BRB生物学和递送设计的重要性。文章提出了一个基于房室模型的数学框架，将玻璃体和视网膜视为独立的PK房室。药物从递送系统释放进入玻璃体，释放动力学可为零级（k0）或一级（k1）。玻璃体内的药物通过前房途径（kant）消除，或通过内界膜扩散进入视网膜；视网膜内的药物再经内BRB（经视网膜毛细血管丛，krcp）或外BRB（经RPE，krpe）以一级动力学消除。内BRB的载体介导转运可用米氏动力学（Michaelis–Menten kinetics）描述。作者指出，零级释放动力学（如Susvimo）可实现稳定的眼内药物浓度和最小的波动，而一级动力学（如Ozurdex）可能出现初始突释后逐渐下降。因此，近似零级释放是眼后段递送系统的理想目标。PK参数可通过体外扩散室、Transwell单层模型、特异性转运蛋白抑制剂实验以及体内连续采样和荧光光度法进行测定和验证。
5. 材料与化学驱动的递送策略
第四部分从功能模块的角度而非单纯载体分类的角度综述了材料平台。有机和仿生系统包括聚合物纳米粒、微球、水凝胶、脂质体、脂质纳米粒（LNP）、外泌体和细胞膜杂化系统等。聚合物系统的核心功能是暴露控制和局部保留，表面修饰（如PEG化、配体偶联）可调节玻璃体移动性和靶向性。脂质系统更侧重于膜融合、货物保护和细胞内递送。生物仿生系统利用天然识别机制改善组织向性。表2详细列举了代表性研究的材料、目的、刺激、观察到的功能和证据级别。无机和杂化纳米材料部分讨论了金纳米粒、磁性纳米粒、金属有机框架（MOF）和碳纳米囊泡等。金纳米粒（20 nm）在小鼠中可穿透视网膜各层，且短期无明显结构异常；RGD修饰的金纳米粒可用于CNV分子成像。磁性纳米粒可在外磁场下实现局部滞留和靶向递送；铁-亚硝酰复合物可光控释放一氧化氮（NO）以扩张视网膜血管。MOF如ZIF-8和锆-卟啉框架可作为光动力治疗和神经保护剂载体。刺激响应系统包括温敏水凝胶、光交联水凝胶、磁控释放和氧化还原响应系统。文章强调，这些材料平台必须与给药途径、靶界面和暴露目标相匹配，而不是作为通用的“穿越BRB”解决方案。
6. 文章的意义与价值
本综述的价值在于提供了一个整合视网膜生物学、药代动力学、材料科学、化学和临床眼科学的跨学科框架。作者明确指出，后眼段药物递送的设计不应仅围绕给药途径或材料类别，而应围绕“通路相关机制”与“治疗瓶颈”的匹配。文章区分了临床已建立平台（如缓释植入物、端口系统、基因治疗）、临床研究中的策略（如脉络膜上腔AAV、生物可降解水凝胶）和仍处于临床前或理论阶段的策略（如TfR介导的跨血管转运、GLUT1靶向载体、外排泵抑制）。作者强调，后段蓄积的证据并不等同于主动BRB参与，屏障调节的证据也并不能自动证明可控的治疗暴露，因此需要定量暴露评估和转化可行性分析。这一观点对于引导下一阶段后眼段药物递送研究具有重要的指导意义。