类型b：学术报告（综述类论文）

本文由上海中医药大学中药研究所的Zhenlin Huang、Zeqi Wu、Xinnan Gu和Lili Ji共同完成，发表于2024年2月的《Critical Reviews in Toxicology》期刊（第54卷第2期，123-133页），题为《Diagnosis, Toxicological Mechanism, and Detoxification for Hepatotoxicity Induced by Pyrrolizidine Alkaloids from Herbal Medicines or Other Plants》。该综述系统总结了吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine Alkaloids, PAs）诱导肝毒性的诊断方法、毒理机制及解毒策略，为临床防治PAs相关肝损伤提供了重要参考。

1. PAs肝毒性的诊断方法
作者首先阐述了PAs肝毒性的临床诊断标准。南京标准（Nanjing criteria）是专门针对PAs诱导的肝窦阻塞综合征（Hepatic Sinusoidal Obstruction Syndrome, HSOS）制定的诊断体系，包含四个核心指标：（1）明确的PAs摄入史；（2）肝肿大、腹水等临床症状；（3）血清胆红素升高或肝功能异常；（4）增强CT或MRI显示的典型特征（如门静脉血流速降低）。该标准通过回顾性研究验证，灵敏度达95.35%，特异性为100%。此外，组织病理学检查可观察到肝窦内皮细胞（LSECs）损伤、红细胞外渗及纤维化等特征。生物标志物方面，吡咯-蛋白质加合物（PPAs）、吡咯-血红蛋白加合物（PHAs）和吡咯-氨基酸加合物（PAAAs）可作为暴露标志物，其中PHAs在血液中浓度更高且持续时间更长（约4个月）。microRNAs（如miR-148a-3p）的表达水平与肝损伤严重程度正相关，但需进一步临床验证。

2. PAs肝毒性的分子机制
毒理机制部分从代谢激活、细胞损伤、氧化应激、炎症和凝血系统激活五个层面展开：
- 代谢依赖性毒性：PAs通过细胞色素P450（CYP3A4）代谢为脱氢吡咯里西啶生物碱（DHPAs），后者与蛋白质、DNA等大分子结合导致损伤。有机阳离子转运体1（OCT1）促进PAs在肝细胞内的摄取，加剧毒性。
- LSECs损伤：DHPAs破坏肌动蛋白骨架，导致LSECs脱落；基质金属蛋白酶9（MMP-9）的激活进一步破坏肝窦壁完整性，引发红细胞外渗和缺氧。
- 线粒体损伤：PAs诱导线粒体分裂蛋白DRP1过表达，导致ATP合成酶亚基β（ATP5B）功能抑制，引发细胞凋亡。
- 氧化应激：谷胱甘肽（GSH）耗竭是核心环节。PAs消耗GSH并抑制抗氧化酶（如GPx、GST）活性，而N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理可缓解损伤。
- 炎症与凝血：Kupffer细胞释放TNF-α，中性粒细胞浸润加剧LSECs损伤；凝血系统激活导致纤维蛋白沉积和血小板减少，进一步加重肝缺血。

3. PAs肝毒性的解毒策略
解毒部分提出五类干预靶点：
- 抑制代谢激活：甘草酸（GL）和18β-甘草次酸（GA）通过抑制CYP3A4减少DHPAs生成。
- 保护LSECs：一氧化氮供体（V-Pyrro/NO）和抗纤维化药物（如索拉非尼）通过抑制MMP-9维持肝窦完整性。
- 增强抗氧化：表儿茶素（(-)-Epicatechin）和黄芩素（Baicalein）激活Nrf2通路，上调GSH合成。
- 抗炎治疗：甘草黄酮（Liquiritigenin）通过阻断HSP60-NFκB通路减少炎症因子释放。
- 抗凝治疗：抗血小板药物西洛他唑和抗纤维蛋白溶解药物去纤苷（Defibrotide）可降低PAI-1水平，改善微循环。

意义与价值
本文的价值在于：
1. 临床指导：整合了从诊断标准到解毒方案的完整证据链，尤其南京标准和PHAs检测为早期诊断提供工具。
2. 机制创新：阐明了LSECs损伤作为HSOS起始事件的核心地位，并提出线粒体-氧化应激-炎症-凝血级联反应的理论框架。
3. 转化潜力：天然化合物（如甘草提取物）的多靶点作用为药物开发提供方向。

亮点
综述的突出贡献在于：
- 首次系统比较了PPAs、PHAs和PAAAs的诊断效能；
- 提出“代谢-氧化应激-凝血”三方互作的病理模型；
- 汇总了22种天然解毒成分的作用机制，其中GA和Nrf2通路激活剂的联合应用为新型疗法设计奠定基础。

本文为PAs中毒的精准防治提供了理论依据，未来需进一步探索特异性解毒剂的临床转化及慢性暴露的长期监测策略。