一项于2026年6月4日发表在《Science》期刊上的研究，由清华大学生命科学学院、麦戈文脑科学研究所的Menghan Yu、Junjie Wang、Zihan Zhai、Ruoyi Huang等人，以及通讯作者Yi Zhong和Bo Lei共同完成。该研究揭示了记忆再激活（memory reactivation）是连接日常经历与睡眠调控的内源性主动桥梁，即记忆会根据其情绪内容主动塑造睡眠结构。

研究背景与目的

睡眠并非一种静态状态，而是一个受先前觉醒经历调控的动态过程。在睡眠期间，记忆重放或再激活在记忆巩固和遗忘中扮演主要角色。然而，记忆活动本身是否会影响睡眠生理结构，此前尚不清楚。鉴于睡眠是一个相对隔离外源性刺激的状态，依赖经验的调控如何内源性启动并发挥作用仍有待阐明。由于记忆印迹（memory engrams）能够编码经验以指导行为，并在睡眠中表现出自发性再激活，研究团队推测，记忆可能也充当了适应性睡眠行为的内源性调节器。为验证这一假说，本研究将行为学范式与靶向印迹标记和神经元活动操控相结合，利用双光子活体钙成像追踪睡眠中的自发印迹活动，并采用基于深度学习的因果分析，在慢性压力模型中探究了压力相关睡眠碎片化的病理起源。

研究流程与方法

研究通过一系列逐层深入的实验来解析记忆调控睡眠的机制。

首先，研究者探究了负性记忆获取对睡眠结构的影响。通过对小鼠进行场景恐惧条件化训练（CFC），并在记忆获取前后的12小时光照期记录脑电图（EEG）和肌电图（EMG）信号，发现负性记忆获取后，小鼠睡眠变得碎片化，表现为觉醒次数增加、非快速眼动睡眠（NREM）片段数量上升以及平均NREM片段持续时间缩短。为确认这种改变依赖于记忆功能，研究者向小鼠背侧海马体（dHPC）注射腺相关病毒（AAV2/9），通过表达破伤风毒素轻链（TetX）来沉默记忆印迹细胞（engram cells）的突触输出。结果显示，尽管经历了同样的恐惧条件化，但印迹细胞被沉默的小鼠未表现出觉醒增加现象，这证实了睡眠动力学改变依赖于记忆印迹。此外，通过在睡眠中播放与电击关联的听觉线索（CS+）进行靶向记忆再激活（TMR），研究人员发现CS+能增加NREM至觉醒的转换概率并缩短觉醒潜伏期，而化学遗传学抑制海马体或阻断学习后蛋白质合成均可废除这一效应，进一步证明了记忆再激活的作用。

其次，为探究自发性记忆再激活对睡眠结构的具体角色，研究者将双光子显微镜与EEG/EMG记录相结合，在睡眠期间监测基底外侧杏仁核（BLA）的记忆相关神经元活动。通过注射AAV2/9-CaMKII-GCaMP8m进行钙成像，在小鼠进行线索恐惧条件化训练后的睡眠期，追踪同一区域的神经元活动。研究发现，被鉴定为CS反应性（CSR）的记忆相关细胞在NREM睡眠中的激活频率在学习后升高。研究者提出了一个“贡献指数”（contribution index）来量化CSR细胞激活与NREM至觉醒转换的关系，发现学习后CSR细胞的该指数显著增加。基于这一预测性关系，研究者训练了一个Transformer深度学习模型，证实CSR细胞的钙活动可在学习后可靠预测NREM至觉醒的转换，而非CSR细胞则无法预测，这表明记忆印迹可能是学习特异性睡眠调控的神经底物。

再次，研究者测试了印迹细胞再激活与睡眠调控之间的因果关系。化学遗传学抑制BLA负性记忆印迹细胞，能完全消除由记忆驱动的睡眠改变，包括觉醒概率增加、潜伏期缩短和脑电Delta功率变化。相反，在NREM睡眠期间，通过光遗传学激活BLA负性记忆印迹细胞中的通道视紫质-2（ChR2），则能促进NREM至觉醒的转换并缩短觉醒潜伏期。类似的效果也在激活背侧齿状回（dDG）的负性记忆印迹细胞时观察到。通过同时激活dDG印迹细胞并抑制BLA印迹细胞，研究发现BLA印迹活动是海马体印迹调控睡眠的下游必要条件。反之，抑制dDG印迹细胞则消除了BLA印迹细胞再激活与觉醒之间的相关性，表明海马体是BLA活动转化为有效觉醒行为的上游驱动区域。

然后，研究团队探究了正性记忆对睡眠的影响。利用化学遗传学激活与社会奖励经验相关的BLA正性记忆印迹细胞，发现这虽未改变总睡眠时间，但显著增强了NREM睡眠的稳定性，表现为NREM和觉醒片段减少、NREM至觉醒转换概率降低以及平均NREM片段持续时间延长。在声学干扰模拟的自然环境扰动实验中，并发光遗传学激活正性BLA印迹细胞能抑制干扰所引发的NREM至觉醒转换，增加觉醒潜伏期，并维持NREM的睡眠深度。

接着，为阐明正性和负性记忆印迹细胞功能差异的神经环路基础，研究者进行了全脑投射示踪和功能c-Fos映射。采用荧光显微光学切片断层成像（fMOST）追踪了BLA正性或负性印迹细胞的全脑投射，并对投射至睡眠相关脑区的强度进行了量化。结果发现，正性记忆印迹细胞对NREM促进区域（如腹外侧视前核VLPO）有更强的投射，而负性记忆印迹细胞优先投射至觉醒促进中心（如蓝斑LC）。通过化学遗传学在睡眠中激活相应印迹后进行c-Fos染色，功能映射结果与解剖学差异一致，表明正性记忆再激活优先增加部分NREM促进区的活动，而负性记忆则增加了多个觉醒促进区的活动。

最后，研究者在一个慢性束缚应激（CIS）小鼠模型中检验了上述机制的病理学意义。在该模型中，小鼠表现出睡眠碎片化，这与负性记忆印迹细胞的再激活相关：相较于对照组，CIS小鼠在NREM至觉醒转换前表现出增强的印迹细胞活动，且贡献指数更高。通过化学遗传学特异性抑制这些应激相关印迹细胞的活动，能够拯救正常的睡眠连续性，具体表现为减少NREM片段数量、降低NREM至觉醒转换率并延长平均NREM片段持续时间。伴随的行为恢复，靶向抑制印迹细胞也逆转了觉醒促进网络的病理性过度活动。

研究结论与价值

该研究论证了睡眠中的记忆再激活是连接日常经验与睡眠调控的内源性主动桥梁。作为一个内源性触发器，记忆再激活会根据近期觉醒经验的特定情绪内容主动塑造睡眠架构。这使得动物能够通过将海马-杏仁核记忆轴与下游睡眠-觉醒调控环路连接起来，灵活地部署恢复性或警惕性的睡眠策略。该发现还揭示，压力性记忆的自发性再激活是小鼠慢性应激模型中睡眠碎片化的根本驱动因素，而针对睡眠压力记忆印迹进行干预或可用于治疗睡眠障碍。

研究亮点

本研究的亮点在于其揭示了记忆的全新功能：记忆再激活不仅是巩固的副产品，更是睡眠结构的一个主动塑造者。研究通过结合印迹特异性的操控、活体成像和基于深度学习的分析，在因果层面确立了睡眠中记忆相关活动在平衡睡眠与觉醒中的作用。此外，通过发现正性与负性记忆印迹细胞分别连接不同的下游睡眠调控网络，为理解大脑如何根据经验内容灵活调节生理状态提供了神经基础。该研究不仅在基础科学层面确立了记忆与睡眠之间的双向互作新范式，还为理解和治疗压力相关的睡眠障碍提供了记忆印迹这一潜在治疗靶点，具有重要的转化应用价值。