DAPA-HF试验中白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）在射血分数降低的心力衰竭中的作用及达格列净效果探索性分析

一、研究团队与发表信息

本研究由Kieran F. Docherty（英国格拉斯哥大学心血管研究中心）领衔的国际多中心团队完成，合作机构包括美国哈佛医学院、荷兰伊拉斯谟医学中心、丹麦哥本哈根大学等20个国家的410家研究中心。研究于2025年发表在心血管领域期刊JACC: Heart Failure（第13卷第7期），标题为《Interleukin-6 in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction and the Effect of Dapagliflozin: An Exploratory Analysis of the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure Trial》。

二、学术背景

科学领域：慢性心力衰竭（Heart Failure, HF）的炎症机制与靶向治疗。
研究动机：炎症反应（尤其是IL-6信号通路）在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中已被证实具有病理作用，但在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中的角色尚不明确。既往针对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的抗炎治疗未获成功，而IL-6作为C反应蛋白（CRP）的上游调控因子，可能成为新靶点。
研究目的：
1. 评估基线IL-6和高敏CRP（hs-CRP）与HFrEF患者预后的关联性；
2. 探究钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）达格列净（Dapagliflozin）的疗效是否受炎症状态影响；
3. 分析IL-6与肾功能下降、铁缺乏等合并症的关联。

三、研究方法

1. 研究设计与人群

• 试验框架：基于DAPA-HF试验（NCT03036124）的事后分析，纳入2,940例HFrEF患者（左心室射血分数≤40%）。
  
• 纳入标准：纽约心脏病学会（NYHA）心功能II-IV级、NT-proBNP升高、估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m²。
  
• 分组：按基线IL-6三分位分为T1（≤4.72 pg/mL）、T2（4.73-7.89 pg/mL）、T3（≥7.90 pg/mL），同时按hs-CRP 2 mg/L临界值分层。
  

2. 生物标志物检测

• 检测方法：采用罗氏诊断（Roche Diagnostics）全自动平台（Cobas e411/C311）测量血清IL-6和hs-CRP，实验室间变异系数低于7.5%。
  
• 时间点：基线和12个月，标本在-80°C保存至检测。
  

3. 终点与统计分析

• 主要终点：心血管死亡或心力衰竭恶化（住院或需静脉治疗的紧急访视）复合事件。
  
• 次要终点：全因死亡、心肌梗死、卒中、肾功能变化（eGFR年化斜率）、铁缺乏（定义为铁蛋白<100 ng/mL或转铁蛋白饱和度<20%）。
  
• 统计模型：
  
  • Cox比例风险模型：校正年龄、性别、NT-proBNP、hs-TnT等预后变量；
    
  • 限制性立方样条：分析IL-6与风险的连续关系；
    
  • 标志物预测价值：通过受试者工作特征曲线（ROC）评估，并与PREDICT-HF风险模型对比。
    

四、主要结果

1. 炎症标志物与临床特征

• 基线水平：中位IL-6为6.01 pg/mL（四分位距：4.18-9.28），40%患者超过正常范围上限（>7 pg/mL）；hs-CRP中位2.05 mg/L，51%≥2 mg/L。
  
• 相关性：IL-6与hs-CRP强相关（Pearson r=0.59），且与NT-proBNP、hs-TnT、肾功能损害、铁缺乏显著相关（p<0.001）。
  
• 高风险表型：T3组患者更常见NYHA III/IV级、低血压、贫血及缺血性病因。
  

2. 预后关联性

• 主要终点：T3组风险较T1组增加80%（校正HR 1.80, 95% CI 1.41–2.31），每1 log单位IL-6升高增加32%风险（p<0.001）。hs-CRP≥2 mg/L组风险增加50%（校正HR 1.50, 1.21–1.84）。
  
• 动态变化：IL-6在12个月内翻倍的患者后续风险增加34%（HR 1.34, 1.19–1.50），反之降低25%（HR 0.75, 0.67–0.84）。
  

3. 达格列净的疗效

• 治疗一致性：达格列净降低主要终点风险的效果不受基线IL-6或hs-CRP水平影响（交互作用p=0.57）。
  
• 炎症标志物变化：达格列净组与安慰剂组在IL-6（校正变化率比0.96, p=0.14）和hs-CRP（0.98, p=0.73）上无显著差异，提示其心血管保护机制非直接抗炎。
  

4. 其他发现

• 肾功能：高IL-6组eGFR下降更快（T3组-3.0 vs T1组-2.2 mL/min/1.73 m²/年, p=0.011）。
  
• 铁代谢：基线IL-6>4.45 pg/mL的患者12个月内新发铁缺乏风险增加42%（OR 1.42, 1.08–1.85）。
  

五、结论与价值

1. 科学意义：首次在HFrEF中证实IL-6是独立于NT-proBNP的预后标志物，支持IL-6通路作为潜在治疗靶点。
   
2. 临床启示：达格列净的疗效不受炎症状态影响，但炎症标志物可识别高风险患者；抗IL-6疗法（如Ziltivekimab）在HFrEF中的探索值得期待。
   
3. 局限性：事后分析性质、未评估其他炎症通路（如TNF-α）、缺乏短期生物标志物动态数据。
   

六、研究亮点

• 创新性：突破HFrEF炎症机制争议，明确IL-6的独立预后价值；
  
• 方法学：采用高灵敏度检测和大规模国际队列，数据可靠性高；
  
• 转化潜力：为HFrEF精准分型及靶向抗炎治疗提供依据。