本研究由Chet Moritz（华盛顿大学）、Edelle C. Field-Fote（Shepherd中心）、Candace Tefertiller（Craig医院）等多位学者联合完成，通讯作者为瑞士联邦理工学院（EPFL）的Gregoire Courtine。该论文发表于《Nature Medicine》2024年5月第30卷，页码1276–1283，文章DOI为10.1038/s41591-024-02940-9，临床试验注册号为NCT04697472。研究受Onward Medical公司资助，由位于美国、加拿大、英国和荷兰的14个神经康复中心共同参与完成。

研究背景与目的

颈段脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）会永久性地损害手臂和手的功能。已有临床前研究和个案研究表明，通过在脊髓颈段施加电刺激，可以改善受损的神经功能。然而，尚缺乏大规模临床试验来系统评估无创脊髓电刺激疗法对慢性四肢瘫患者上肢功能的安全性和有效性。ARCEX疗法是一种在结构化康复训练期间通过体表电极向颈段脊髓施加电刺激的治疗方法。本研究旨在通过一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、非显著风险临床试验（UP-LIFT试验），评估ARCEX疗法改善慢性SCI患者手臂和手功能的安全性和有效性，并与等周期的单纯康复训练进行比较。

研究设计与方法

该试验采用序贯设计，参与者作为自身对照。试验共筛选65名参与者，最终60人完成全部方案和数据评估。参与者纳入标准包括：年龄22–75岁，C2–C8节段的创伤性、非进展性SCI，受伤时间超过12个月，美国脊髓损伤协会（American Spinal Injury Association Impairment Scale，AIS）分级为B、C或D级，并且上肢功能评分达到一定阈值。排除标准包括不稳定心肺疾病、严重自主神经反射异常、需要呼吸机支持、自身免疫性脊髓损伤病因，以及合并其他神经系统疾病如卒中或多发性硬化等。

试验流程分为两个阶段：第一阶段为2个月的单纯结构化康复训练，每名参与者在此期间接受至少12次、最多20次的院内康复课程（60分钟/次），共完成平均25次课程；第二阶段为2个月的ARCEX疗法联合康复训练，参与者继续接受同样的康复训练，并在整个训练过程中同时施加ARCEX电刺激，同样完成平均25次课程。所有疗效评估在无电刺激状态下于入组时及每月进行一次，直至研究结束。ARCEX设备包含两个放置在损伤节段上下椎体之间的体表电极，以及两个放置在髂嵴或锁骨上的回路电极。刺激参数为30 Hz频率叠加10 kHz载波频率，载波包含10个100 μs脉宽的脉冲。刺激幅度根据运动阈值、避免诱发非预期动作和患者舒适度进行个体化调整。

主要有效性终点设定为：与单纯康复训练结束时的表现相比，ARCEX疗法结束后，参与者在力量域和功能表现域中均有显著改善的人数比例是否超过50%。力量域评定指标包括国际脊髓损伤神经学分类标准上肢运动评分（ISNCSCI-UEMS，最小重要差异为2分）、GRASSP力量评分（最小重要差异为4分）、捏力（最小重要差异为≥2.4 N）和握力（最小重要差异为≥6 N）。功能表现域包括GRASSP抓握表现评分（最小重要差异为2分）和上肢能力测试（CUE-T，最小重要差异为4分）。主要安全性终点为与ARCEX疗法相关的严重不良事件发生率。次要有效性终点按预设层级顺序依次包括捏力、GRASSP抓握表现、GRASSP力量、ISNCSCI-UEMS、ISNCSCI总感觉评分（TSS）、欧洲五维五水平生活质量量表（EQ-5D-5L）、脊髓独立性测量第三版（SCIM III）和世界卫生组织生活质量简表（WHOQOL-BREF）。统计分析采用单侧精确二项检验、McNemar检验和配对t检验或Wilcoxon符号秩检验。

主要研究结果

在60名完成方案并纳入主要有效性终点分析的参与者中，43人（72%）在力量域至少一项指标和功能表现域至少一项指标上达到或超过最小重要差异标准，符合预设的主要有效性终点要求（P<0.001）。同时，54名参与者（90%）在至少一个力量或功能结局上达到MID标准。次要终点分析显示，与单纯康复训练相比，ARCEX疗法阶段带来的改善显著优于康复训练阶段（P=0.012，McNemar检验）。具体而言，单纯康复训练阶段有63%的参与者达到MID改善标准，但这些改善主要集中在功能表现域，且大多发生在第一个月内，之后迅速进入平台期；而ARCEX疗法阶段则在功能域和神经功能状态（包括上肢运动和感觉评分）两方面均呈现持续显著改善。

在单项指标的变化上，从单纯康复结束到ARCEX疗法结束期间，捏力平均增加4.8 N（90% CI 1.25–8.44 N，P=0.002），GRASSP抓握表现评分平均增加1.6分（90% CI 0.9–2.2，P<0.001），GRASSP力量评分平均增加2.8分（90% CI 1.6–3.9，P<0.001），ISNCSCI-UEMS平均增加2.2分（90% CI 1.5–2.8，P<0.001），ISNCSCI总感觉评分平均增加9.6分（90% CI 6.3–12.8，P<0.001）。EQ-5D-5L评分也呈现显著改善（平均差1.7，90% CI −1.3至4.8，P=0.028）。不过，按照预设层级统计计划，SCIM III总分的改善未达到显著性，因此后续WHOQOL-BREF各维度的变化未进行正式显著性检验，但仍有52名参与者（87%）报告了至少一个WHOQOL-BREF子评分或EQ-5D-5L评分的改善。

探索性终点分析发现了多项额外获益：Penn痉挛频率量表（PSFS）评分显著下降（平均差−0.2，90% CI −0.4至0.1，P=0.009），Medical Outcomes Study睡眠量表评分改善（平均差−4.33，90% CI −8.0至−0.7，P=0.025），呼吸短促指数改善（平均差−2.3，90% CI −4.5至0.2，P=0.04），疼痛数字评分量表（NRS）评分降低（平均差−0.2，90% CI −0.6至0.1，P=0.04）。此外，事后分析通过序贯逻辑回归确定了入组时预测ARCEX疗法应答可能性的各指标临界值，包括ISNCSCI-UEMS为25分、捏力25 N、握力100 N、CUE-T 40分、ISNCSCI感觉评分120分、上肢感觉评分40分和GRASSP感觉评分15分。

安全性方面，在64名暴露于任何试验程序的安全分析人群中，未报告任何与ARCEX疗法或研究程序相关的严重不良事件。试验期间共发生238起不良事件，其中3起为严重不良事件（便秘、尿路感染和膀胱结石），均与ARCEX疗法无关。44起非严重不良事件与ARCEX疗法相关，发生在17名参与者中；其中1起为严重不良事件（一次康复训练中出现严重肌肉痉挛），但当时电刺激并未开启，故判定与ARCEX疗法无关。未发生意外不良事件。

研究结论与意义

该研究表明ARCEX疗法安全且有效，72%的慢性颈段SCI患者在接受2个月的ARCEX疗法联合康复训练后，手臂和手的力量与功能均获得具有临床意义的改善，且伴随生活质量的提高。研究结果满足预设的有效性标准，即应答率超过50%。更重要的是，单纯康复训练仅能改善功能表现，而ARCEX疗法还能促进神经功能状态的恢复，包括上肢运动评分和感觉评分的显著提高。此外，参与者还报告了肌肉痉挛频率和严重程度的降低、睡眠质量改善和疼痛减轻。这些发现具有重要的科学意义和临床应用价值。从科学角度看，该研究为无创脊髓电刺激促进慢性SCI患者神经功能恢复提供了来自多中心、较大样本的有力证据，揭示了电刺激与康复训练协同作用的潜力。从应用角度看，如果获得监管部门批准，ARCEX疗法将成为一种新的、安全有效的治疗方法，用于改善慢性颈段SCI患者的手和手臂功能，填补了该人群目前缺乏有效治疗手段的空白。研究还指出，由于ARCEX疗法阶段结束时参与者未达到恢复平台期，延长治疗时间可能带来更多获益；同时，早期介入（伤后1年内）可能进一步增强神经可塑性和功能恢复程度，这为未来临床研究和实践提供了重要方向。

研究亮点

本研究的亮点主要体现在以下方面：第一，这是迄今为止最大规模的多中心临床试验，系统评估了无创颈段脊髓电刺激对慢性四肢瘫上肢功能的安全性和有效性，样本量达60人，涵盖北美和欧洲14个中心，具有广泛代表性。第二，研究采用了参与者自身对照的序贯设计，通过比较同一个人群在单纯康复训练和ARCEX联合康复训练两个阶段的变化，有效控制了基线损伤程度、应答潜力和刺激剂量方面的个体间差异。第三，研究不仅关注功能表现，还系统评估了神经功能状态（运动和感觉评分）、生活质量、痉挛、睡眠和疼痛等多个维度的结局，全面刻画了ARCEX疗法的临床获益谱。第四，研究通过事后分析确定了入组时各指标的最小临界值，为临床医生选择合适的患者提供了实用参考工具。第五，ARCEX疗法作为一种无创的神经调控手段，相比植入式电刺激具有更低的侵入性和更广泛的可行性，有望在临床实践中迅速推广。最后，研究还明确指出了未来研究方向，包括延长治疗周期、探索早期干预效果以及阐明电刺激与康复训练相互作用的神经机制等。