关于Rilzabrutinib治疗成人免疫性血小板减少症：LUNA2 B部分II期研究的学术报告

一、 研究团队与发表信息

本研究由一支由血液病学、免疫学领域临床专家与制药公司研究人员组成的国际团队合作完成。主要作者为来自英国伦敦帝国理工学院哈默史密斯医院免疫与炎症科的Nichola Cooper教授，通讯作者亦为同一人。研究团队包括了来自英国、荷兰、澳大利亚、捷克、加拿大、美国、保加利亚、瑞士等多个国家顶尖医疗机构和大学的共18位作者，其中部分作者（Remco Diab, Mengjie Yao, Ahmed Daak）来自本研究的资助方及药物研发公司Sanofi。David J. Kuter教授（美国麻省总医院，哈佛医学院）等资深专家也深度参与了研究设计与实施。

这项研究成果以开放获取的形式发表于血液学领域的权威期刊《American Journal of Hematology》2025年第100卷，第439-449页。文章在线接收日期为2024年11月4日。研究对应的临床试验注册号为NCT03395210和EudraCT 2017-004012-19。

二、 学术背景与研究目的

本研究的科学领域为血液病学，具体聚焦于自身免疫性疾病——免疫性血小板减少症（Immune Thrombocytopenia, ITP）的治疗。ITP是一种因免疫介导的血小板破坏和生成受损导致孤立性血小板减少的疾病，患者出血风险增高，生活质量（Quality of Life, QoL）下降。标准一线治疗（如皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白IVIg）虽能快速提升血小板计数，但持久缓解不常见，患者常复发。现有的二线治疗方案，如血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）、利妥昔单抗、脾切除术等，在长期疗效、毒性、手术风险或改善生活质量方面仍存在未满足的需求。

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton Tyrosine Kinase, BTK）在免疫细胞中广泛表达，在B细胞成熟、抗体产生和Fc受体介导的信号通路中起关键作用，因此成为治疗多种免疫介导疾病的靶点。此前有临床证据表明，BTK抑制剂可改善慢性淋巴细胞白血病继发的自身免疫性血细胞减少症（包括ITP）患者的血小板计数。Rilzabrutinib是一种新型口服、可逆的BTK抑制剂，临床前研究显示其能通过抑制B细胞活化、阻断Fcγ受体介导的抗体包被细胞吞噬等机制，潜在地调节ITP的多种免疫病理途径。

基于前期I/II期A部分剂量爬坡研究的积极结果（显示rilzabrutinib能快速、持久地提升血小板计数且安全性良好），研究者开展了LUNA2研究的B部分。B部分的研究目的非常明确：在既往接受过多种治疗、病情难治的ITP患者群体中，进一步表征rilzabrutinib（采用A部分选定的400mg每日两次剂量）的安全性，并深入考察其血小板反应的治疗效果和持久性。研究旨在为这种新的靶向疗法提供更坚实的II期临床证据。

三、 详细研究方案与流程

本研究为一项多中心、开放标签的I/II期临床试验（LUNA2研究）的B部分，本质上是一个单臂的II期扩展研究。

1. 研究对象与入组标准：研究共纳入26名成人患者。患者来自澳大利亚、加拿大、捷克、荷兰、英国和美国等多个中心。入组患者需满足以下关键条件：年龄18-80岁；患有原发性或继发性ITP且病程≥3个月；基线血小板计数<30×10⁹/L（在治疗开始前15天内两次测量，间隔至少7天）；既往对皮质类固醇或IVIg/抗-D疗法有过反应（血小板计数曾≥50×10⁹/L）但未能维持，并且至少失败过一种其他ITP疗法（非皮质类固醇或IVIg）。这定义了一个病情顽固、既往治疗复杂的患者群体。
2. 治疗方案与流程：
   • 主要治疗期：所有入组患者接受固定剂量的口服rilzabrutinib 400 mg，每日两次，持续24周。期间允许使用稳定剂量（剂量变化≤10%）的皮质类固醇和/或TPO-RA作为伴随治疗。
   • 长期扩展期：完成24周治疗且满足特定疗效标准的患者（血小板计数≥50×10⁹/L或≥30×10⁹/L且较基线翻倍，在最后8周治疗中至少4周达到，且未使用救援药物）可进入长期扩展期，继续接受rilzabrutinib治疗，直至出现疾病进展、药物在所在国上市、研究终止或申办方停止开发等情形。
   • 救援治疗：若研究者认为患者血小板计数恶化构成重大安全风险，允许使用救援药物（如IVIg、大剂量类固醇、血小板输注等）。使用救援药物后，若研究者评估可继续，患者仍可接受rilzabrutinib治疗。
3. 研究终点：
   • 主要疗效终点：在24周主要治疗期的最后12周内，至少有8周达到血小板计数≥50×10⁹/L，且在开始治疗10周后未使用救援药物的患者比例（即持久血小板计数反应）。这是衡量疗效持久性的严格指标。
   • 主要安全性终点：不良事件（Adverse Events, AEs）的发生率、严重程度及其与药物的相关性，以及发生≥2级出血事件的患者比例。
   • 次要及探索性终点：包括达到特定血小板反应标准（如≥50×10⁹/L或≥30×10⁹/L且较基线翻倍）的周数、接受救援药物的患者比例、ITP出血量表评分变化、健康相关生活质量评分变化（使用EQ-5D-5L和ITP患者评估问卷ITP-PAQ）、溶血标志物（触珠蛋白）、免疫球蛋白水平、血小板生成素水平等。
4. 数据分析方法：所有签署知情同意并符合入选标准的患者均纳入意向治疗疗效分析人群。所有至少接受过一次rilzabrutinib治疗的患者均纳入安全性分析人群。样本量设计为约23例患者，旨在以一定的精度估计真实反应率。采用描述性统计总结人口学特征、疗效和安全性数据。使用图表描述血小板计数随时间的变化。不良事件根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版进行分级。

四、 主要研究结果

1. 患者基线特征：入组的26名患者病情非常严重。基线中位血小板计数仅为13×10⁹/L。ITP中位病程长达10.3年，中位接受过6种不同的既往ITP治疗，其中46%的患者曾接受脾切除术。这证实了研究人群属于“难治性”ITP。
2. 主要疗效结果：
   • 持久血小板反应：9名患者达到了主要终点，比例为35%（95% CI, 17%–56%）。这证明在如此难治的患者群体中，rilzabrutinib能使超过三分之一的患者获得持久且无需救援药物的血小板计数提升。
   • 反应模式与速度：总体患者的中位血小板计数随时间推移逐渐上升，在研究第127天左右达到并维持在50×10⁹/L以上。值得注意的是，10名患者在治疗第15天访视时血小板计数即达到≥50×10⁹/L，显示出快速起效的特点。对9名达标患者的分析显示，其中位血小板计数在第8天就超过了50×10⁹/L，并在此后所有评估中均维持在该水平之上。
   • 早期反应的预测价值：探索性分析发现，在治疗前2周内任何时间点血小板计数达到≥50×10⁹/L的患者，最终有80%实现了主要终点。反之，未达到此早期阈值的患者中，94%未能达到主要终点。这提示早期反应可能是一个有用的疗效预测指标。
   • 亚组分析：在基线血小板计数≥15×10⁹/L的亚组中，主要终点反应率高达58%（7/12），而基线计数<15×10⁹/L的亚组反应率仅为14%（2/14）。其他亚组（如是否使用伴随ITP治疗、既往治疗史）的反应率基本一致。
   • 长期扩展期表现：11名符合条件进入长期扩展期的患者，其在整个长期扩展期间的中位血小板计数维持在80×10⁹/L以上，表明疗效可以长期维持。长期扩展期内无患者需要使用救援药物。
   • 出血风险与生活质量改善：ITP出血量表平均评分从基线的0.27降至第25周的0.06，表明出血风险降低。探索性终点显示，在ITP-PAQ量表的多个领域（总体健康相关生活质量、疲劳/睡眠、活动、女性生殖健康）观察到了具有临床意义的最小重要差值的改善。
3. 安全性结果：
   • 主要治疗期中位治疗持续时间为167天，服药依从性高（中位99%）。
   • 共有16名患者报告了至少1例治疗相关不良事件，发生率62%。大多数为1级，最常见的是腹泻（35%）、头痛（23%）和恶心（15%）。
   • 关键安全性发现：没有发生与治疗相关的≥2级出血/血栓事件或感染、治疗相关严重不良事件或死亡。这与不可逆BTK抑制剂已知的某些类别效应（如出血、感染、心房颤动风险）形成了对比，突显了rilzabrutinib可能具有更有利的安全性特征。
   • 有4名患者报告了≥2级的出血事件（如挫伤、鼻衄、血尿、术后出血），但研究者评估均与治疗无关，且全部缓解。
   • 长期扩展期的安全性特征与主要治疗期一致，未出现新的安全信号。

五、 研究结论与价值

本研究得出结论：在既往接受过大量治疗（中位6种疗法）、病情难治的ITP患者中，口服rilzabrutinib（400mg，每日两次）能够诱导快速且持久的血小板计数反应，同时表现出良好的安全性和耐受性。

其科学价值在于：这是首次在严格定义的、高度难治性ITP患者队列中，系统性地报告一种可逆性BTK抑制剂的II期疗效和长期安全性数据。研究证实了靶向BTK通路在ITP治疗中的可行性，并提供了rilzabrutinib在此类患者中实现持久缓解的证据。研究还探索了早期反应预测、对生活质量的影响以及可能的作用机制（如触珠蛋白升高、IgG水平下降），为进一步研究指明了方向。

其应用价值显著：Rilzabrutinib为ITP患者，尤其是对现有疗法反应不佳或不耐受的患者，提供了一个新的口服靶向治疗选择。其良好的安全性特征，特别是未出现与治疗相关的严重出血或感染，对于需要长期管理的慢性ITP患者至关重要。观察到的生活质量改善，尤其是疲劳缓解，直接回应了ITP患者的核心诉求。

六、 研究亮点

1. 研究对象的特殊性：针对的是既往接受过中位6种治疗、近半数脾切除、病程极长的“难治性”ITP患者群体，这代表了临床上最棘手的情况，使得研究结果更具挑战性和参考价值。
2. 疗效的持久性与快速性：不仅证明了超过三分之一的重度难治患者可获得持久反应（主要终点），还显示了部分患者可在治疗第一周内快速起效，且疗效在进入长期扩展期的患者中能持续维持超过80×10⁹/L的高水平。
3. 突出的安全性特征：这是本研究的核心亮点之一。在BTK抑制剂类别中，rilzabrutinib在此研究中未表现出与治疗相关的严重出血、血栓或感染风险，与某些不可逆BTK抑制剂的安全性顾虑有所不同，为其长期应用提供了支持。
4. 多维度终点评估：研究不仅关注血小板计数这一硬终点，还系统评估了出血评分、健康相关生活质量（包括疲劳等具体维度）、生物标志物等，提供了对药物疗效更全面、以患者为中心的解读。
5. 严谨的研究设计与分析：采用了严格的主要终点定义（最后12周内至少8周达标且无救援），并进行了细致的亚组分析和早期反应预测分析，增强了结果的科学性和临床指导意义。

七、 其他有价值的内容

研究者在讨论部分将B部分结果与之前报道的A部分结果进行了比较。尽管B部分患者群体更年长、病程更长、接受过更多治疗、脾切除比例更高（即更难治），但两部分的总体血小板反应率（约40%）和快速起效时间（约2周）相似，这在不同人群中验证了rilzabrutinib疗效的一致性。此外，研究还提及了BTK在NLRP3炎症小体激活等先天免疫中的作用，从理论上推测rilzabrutinib可能对ITP相关的慢性炎症状态（如疲劳、血栓形成倾向）有潜在益处，这超出了单纯提升血小板计数的范畴，为未来机制研究提供了思路。最后，文章提到了正在进行的III期、安慰剂对照的LUNA3研究，旨在进一步验证rilzabrutinib在更广泛ITP患者中的疗效和安全性，预示着该药物未来可能向临床常规应用迈进。